2-[[2-エトキシ-4-（4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）フェニル]アミノ] -5,11-ジヒドロ-5,11-ジメチル-6H-ピリミド[4,5-b] [1,4 ]ベンゾジアゼピン-6-オンCAS 1234480-50-2

製品説明

製品名：2-[[2-エトキシ-4-（4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）フェニル]アミノ] -5,11-ジヒドロ-5,11-ジメチル-6H-ピリミド[4,5-b] [ 1,4]ベンゾジアゼピン-6-オンCAS NO：1234480-50-2

同義語：

XMD 8-92（フリーベース）;

6H-ピリミド[4,5-b] [1,4]ベンゾジアゼピン-6-オン、2-[[2-エトキシ-4-（4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）フェニル]アミノ] -5,11-ジヒドロ-5,11-ジメチル-;

化学GGアンプ;物理的特性

外観：白色からオフホワイトの粉末

アッセイ：≥98.0％

密度：1.3 g / cm3

沸点：760 mmHgで741.8℃

引火点：402.4℃

試験管内で

XMD8-92は、測定された解離定数（Kd）が80 nMのBMK1に対して最大の親和性を示し、DCAMKL2、TNK1、およびPLK4は、それぞれ190、890、600 nMのKdを示します。 XMD8-92は、KiNativメソッドを使用してHeLa細胞ライセートで検出可能なすべてのキナーゼに対してプロファイルされ、IC50が1.5μMで、最も強力なオフターゲットであるTNK1（IC50=10μM）よりも約10倍高い選択性があります。 ）およびACK1（別名TNK2、IC50=18μM）。その他の弱いオフターゲットには、RSK1とRSK2のキナーゼドメイン2、PIK4AとPIK4B、およびFAKがあります。特に、MEK5は最大50μMでXMD8-92によって有意に阻害されません[1]。 XMD8-92は、402キナーゼに対するin vitro ATPサイト競合結合アッセイ、およびHeLa細胞溶解液で検出可能なすべてのキナーゼに対するKiNativメソッドで、BMK1に対する高い選択性を示します。 XMD8-92はBMK1のEGF誘発活性化を240 nMのIC50でブロックし、5μMもの高濃度で、XMD8-92はEGFによるERK1 / 2活性化に阻害効果を持ちません[2]。

生体内

XMD8-92は、in vivoでの腫瘍成長を95％大幅に抑制します。 XMD8-92の薬物動態は、単回静脈内または経口投与されたSprague-Dawleyラットで評価されます。 XMD8-92の2.0時間の半減期クリアランスは26 mL / min / kgです。 XMD8-92の組織分布は中程度で、分布の計算された体積は3.4 L / kgです。 XMD8-92は経口バイオアベイラビリティが高く、投与量の69％が吸収されます。 2 mg / kgの単回経口投与後、約500 nMの最大血漿濃度が30分までに観察され、投与後8時間で34 nMが残ります。忍容性実験では、薬物の高血漿濃度（50 mg / kgのIP投与後約10μM）が14日間維持されます。 XMD8-92は忍容性が良好で、マウスは健康な状態で苦痛の兆候は見られませんでした。 XMD8-92処理マウスでは、血管系の不安定性は見られません[1]。免疫適格性マウスと免疫不全マウスの両方でのXMD8-92治療は、肺と子宮頸部の異種移植腫瘍の成長をそれぞれ95％ブロックしました。肺および子宮頸部異種移植腫瘍モデルにおけるXMD8-92のこの顕著な抗腫瘍効果は、PML抑制誘導p21チェックポイントタンパク質を介して腫瘍細胞の増殖を阻害するXMD8-92の能力と、腫瘍関連血管新生におけるBMK1の寄与の遮断によるものです。 。その上、マウスでのBMK1ノックアウト（KO）は、BMK1タンパク質の完全かつ不可逆的な除去につながりますが、マウスでのXMD8-92処理は、BMK1の活動を抑制するだけで、可逆的です。第二に、BMK1 KOマウスで観察される血管系の不安定性は、動物のXMD8-92治療中にまだ存在するBMK1のC末端非キナーゼドメインの欠如が原因である可能性があります[2]。

キナーゼアッセイ

XMD8-92のKiNativプロファイリングは、ATPとADPの両方のアシルリン酸-デスチオビオチンを使用して、次の変更を加えて実行されます。 HeLa細胞ライセート（総タンパク質5 mg / mL）をXMD8-92の存在下で50μM、10μM、2μM、0.8μM、0μMで15分間インキュベートした後、ATPまたはADPアシルリン酸プローブ（ 5μMの最終プローブ濃度）。すべての反応は二連で行われます。プローブ反応は10分間進行し、尿素の添加により反応が停止し、MS分析のために処理された。サンプルは、HeLa細胞ライセートで検出可能なすべてのキナーゼペプチド-プローブコンジュゲートからMS / MSスペクトルを収集するように設計された時間セグメント化「ターゲットリスト」を使用して、線形イオントラップ質量分析計でLC-MS / MSによって分析されます。このターゲットリストは、HeLaライセートの事前の徹底的な分析によって生成および検証されます。各キナーゼペプチド-プローブコンジュゲートの最大4つの特徴的なフラグメントイオンを使用して、各キナーゼのシグナルを抽出します。コントロール（未処理）ライセートに対する阻害剤処理の比較により、各ポイントでの阻害％を正確に決定できます。このターゲット質量分析アプローチの詳細を説明する原稿は準備中です[1]。

動物管理

マウス[1] 5×105個のHeLa細胞をDMEMに再懸濁し、6週齢のNod / Scidマウスの右脇腹に皮下注射します（0日目）。腫瘍細胞注入後2日目（1日目）に、マウスを2つのグループにランダム化します（6匹の動物、XMD8-92、1〜28日、および18匹の動物、コントロール）。 XMD8-92（1〜28日）グループは、50 mg / kgの用量でXMD8-92を1日2回腹腔内投与されます。対照群は、対照として担体溶液の毎日の注射を受ける。 7日目に、対照群を2群にランダム化する（6匹の動物、XMD8-92、7-28日、および12匹の動物、対照）。そして14日目に、残りのコントロールグループは2つのグループにランダム化されます（6匹の動物、XMD8-92、14-28日、および6匹の動物、コントロール）。 XMD8-92（7-28日）およびXMD8-92（14-28日）グループのXMD8-92による治療は、それぞれ7日目と14日目に開始されます。腫瘍のサイズはノギスを使用して測定され、腫瘍の体積が決定されます[1]。

参照：

[1]。ヤンQらBMK1の薬理学的阻害は、前骨髄球性白血病タンパク質を介して腫瘍の成長を抑制します。がん細胞。 2010 Sep 14; 18（3）：258-67。

[2]。ヤンQらがん治療におけるBMK1 MAPキナーゼ経路の標的化。 Clin Cancer Res。 2011 6月1日; 17（11）：3527-32。

[3]。ウマパシーGらキナーゼALKは、キナーゼERK5を刺激して、神経芽細胞腫におけるがん遺伝子MYCNの発現を促進します。 Sciシグナル。 2014 10月28日; 7（349）：ra102。

当社製品にご興味がございましたら、お気軽にご連絡ください！

特許取得中の製品はR GGアンプ用に提供されています。 D目的のみ。ただし、最終的な責任は購入者にあります。

人気ラベル: 2-[[2-エトキシ-4-（4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）フェニル]アミノ] -5,11-ジヒドロ-5,11-ジメチル-6h-ピリミド[4,5-b] [1,4 ]ベンゾジアゼピン-6-one CAS 1234480-50-2、メーカー、サプライヤー、工場、購入、在庫あり

• 上一条: 2-[2-メトキシ-4-[4-4-(4-メチルピペラジン-1-yl)ピペリジン-1-カルボニル]アニリノ]-5,11-ジメチルピリミド[4,5-b][1,4]ベンゾジアゼピン-6-1 CAS 1234480-84-2
• 次条: シタクスセンタンナトリウムCAS 210421-74-2