ファイザーのトファシチニブ第3相臨床相は、COVID-19肺炎の入院患者の死亡を減少させます

最近、経口JAK阻害剤を評価する第3相臨床試験STOP-COVID（NCT04469114）の結果トファシチニブCOVID-19肺炎の入院患者の治療において、国際医学雑誌New England Journal of Medicine（NEJM）に掲載されました。 結果は、プラセボと比較して、トファシチニブがCOVID-19の入院患者の死亡または呼吸不全のリスクを大幅に低減できることを示しています。 記事の詳細は、Covid-19肺炎で入院した患者のトファシチニブです。

STOP-COVIDは、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計の第3相臨床試験であり、非侵襲的または侵襲的換気を受けていないCOVID-19肺炎の入院成人患者を対象に実施されます。 Tofaを評価することを目的としていますプラセボと比較したチニブの有効性と安全性。 この研究では、これらの患者は1：1の比率でランダムに割り当てられ、トファシチニブ（10 mg経口、1日2回）またはプラセボ（経口、1日2回）を14日間または退院するまで投与されました。 両方のグループの患者が同時に標準治療を受けました。

トファシチニブ作用機序：JAKの阻害（文書PMIDからの写真：24883332）

この研究の主なアウトカム指標は、評価のための8ポイントの連続スケールの使用（スコア：1〜8、スコアが低いほど状態が悪いことを示します）、28日以内の死亡または呼吸不全の発生率です。 この研究では、すべての原因による死亡率と安全性も評価されました。 8ポイントのオーダースケール：1ポイント（死亡）、2ポイント（入院、侵襲的人工呼吸器またはECMOを使用）、3ポイント（入院、非侵襲的換気または高流量酸素装置を使用）、4ポイント（入院、酸素補給が必要）、5点（入院、酸素補給不要-継続医療[COVID-19など]）、6点（入院、酸素補給不要-継続医療不要）、 7ポイント（入院なし、限られた活動および/または家族の酸素補給）、8ポイント（入院なし、無制限の活動）。

この研究では、289人の患者がブラジルの15の臨床センターに登録されました。 全体として、患者の89.3％が入院中に糖質コルチコイド療法を受けました。 28日目までに、トファシチニブ群とプラセボ群の死亡または呼吸不全の累積発生率は18.1％と29.0％でした（RR=0.63; 95％CI：0.41-0.97; p=0.04）。 トファシチニブ群とプラセボ群では、患者の2.8％と5.5％が28日以内に何らかの原因で死亡しました（HR=0.49; 95％CI：0.15-1.63）。 プラセボグループと比較して、トファシチニブ8ポイントの順序尺度でスコアが低いグループは、14日目で0.60（95％CI：0.36-1.00）、28日目で0.54（95％CI）でした：0.27-1.06）。 重篤な有害事象は、トファシチニブ群の20人の患者（14.1％）とプラセボ群の17人の患者（12.0％）で発生しました。

結論：COVID-19肺炎の成人患者では、トファシチニブ群はプラセボ群と比較して28日以内の死亡または呼吸不全のリスクが低くなっています。

STOP-COVID臨床試験結果（写真提供：NEJM）

新しいコロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の重篤な症状は、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびその他のサイトカインによるサイトカインストームと呼ばれるパターンによって引き起こされます。過剰な免疫応答が関連しています。 。 トファシチニブは、JAK2に対する機能的選択性を備えたヤヌスキナーゼ1および3（JAK1 / JAK3）の経口選択的阻害剤です。 トファシチニブは、サイトカインがその受容体に結合した後、細胞内伝達経路を遮断できるため、細胞応答を引き起こしませんが、間接的にサイトカインの産生を阻害します。 トファシチニブはまた、インターフェロンとIL-6の効果を調節し、急性呼吸窮迫症候群の病因に関連する1型および17型ヘルパーT細胞からのサイトカインの放出を減少させます。 したがって、炎症カスケードの複数の重要な経路におけるトファシチニブの役割は、COVID-19入院患者の進行性の炎症誘発性肺損傷を改善する可能性があります。

トファシチニブファイザー&＃39;の経口抗炎症薬Xeljanzの有効成分です。 Xeljanzは、2012年に米国での販売が承認され、これまでに4つの治療適応症が承認されています：関節リウマチ（RA、成人）、乾癬性関節炎（PsA、成人）、潰瘍性大腸炎（UC、成人）、若年性特発性関節炎活動性多発性関節炎（pcJIA、2歳以上）。 トファシチニブは、COVID-19患者の治療のために承認または認可されていません。

米国FDAは最近、Eli Lilly / Incyte経口JAK阻害剤Olumiant（バリシチニブ）の緊急使用許可（EUA）を拡大し、COVIDの治療にレムデシビル（レムデシビル）との併用または併用を許可しました。 -19人の入院患者。EUAは以前はレムデシビルとの併用に限定されていました。

2020年11月、米国FDAはOlumiant EUAを認可しました：疑わしいまたは実験室で確認された新しいコロナウイルス肺炎（COVID-19）、酸素補給/非侵襲的または非侵襲的侵襲的機械的換気/体外式膜型人工肺（ECMO）に対してOlumiantとVeklury（レムデシビル）を組み合わせる）、入院中の成人および2歳以上の小児患者。 EUAの推奨用量は次のとおりです。Olumiant4mgを1日1回、14日間または退院するまで。

FDAは、入院中のCOVID-19患者の治療に関する第3相COV-BARRIER（NCT04421027）試験のデータに基づいて、OlumiantEUAを拡大しました。 調査結果は今年4月に発表されました。 データは、28日目までに、研究は主要評価項目を満たしていませんでしたが、プラセボ+標準治療（コルチコステロイドとレムデシビルを含むSoC）と比較して、オルミアント+標準治療は死亡のリスクがあることを示しました39％減少しました（p=0.0018）。