科学サブジャーナル：薬剤耐性を打ち負かし、癌細胞を根絶する！

女性にとって最大の健康被害者である乳がんは、罹患率と死亡率の点で世界の女性の中で第1位にランクされています。 乳がん患者の約75％がエストロゲン受容体α（ERα）陽性乳がんに苦しんでいます。 このタイプの癌は現在不治です。 再発と死亡率を減らすために内分泌療法が利用可能であったとしても、生き残るチャンスがある腫瘍細胞がまだあり、それは原発腫瘍における新しいまたは後天的な薬剤耐性の出現につながり、転移性癌を誘発します。

現在、薬剤耐性ERα陽性乳がんの治療は依然として主要な臨床的課題であり、転移性がんのほとんどの患者は7年以内に再発します。 同時に、その免疫療法のほとんどは成功していません。 したがって、代替治療がない場合、転移性ERα陽性乳がんは依然として満たされていない医療ニーズです。

最近、転移性ERα陽性乳がんの臨床治療研究は、大きな新たな進歩を遂げました。 イリノイ大学アーバナシャンペーン校の研究チームが、科学翻訳医学の新しい研究を発表しました。 エストロゲン受容体が結合して癌細胞のa-UPRシグナル伝達経路を強化し、それによって抗癌剤が癌細胞を殺す可能性が高くなるようにします。 この薬は、がん細胞の95％〜100％を迅速に排除するだけでなく、がん細胞が薬剤耐性を発現するのを防ぎ、がんの再発を抑制します。

まず、この研究では、ErSOのinvitro試験を実施しました。 試験結果は、ErSOがinvitroで予想される折りたたまれていないタンパク質応答（a-UPR）を活性化し、ERα陽性乳がん細胞の迅速かつ選択的な壊死を誘発できることを示しています。

その後、研究者らは、さまざまなヒト乳がん細胞株または患者由来の乳房腫瘍の異種移植片を運ぶいくつかの前臨床同所性および転移性マウスモデルでErSOのinvivo実験を実施しました。 テスト結果は、ErSOが大きな腫瘍（〜300-400mm3）に有意な影響を与えることを示しています。 ErSOは1日1回投与されます（経口、40mg / kg、21日間）。 すべての場合の腫瘍縮小率は90％を超え、6匹のマウス4匹は検出可能な腫瘍がありませんでした。 可変用量研究は、ErSOを週に1回静脈内または経口で、最高用量で、腫瘍が完全に退縮したことを示しました。

研究者らはまた、変異型ERα腫瘍の退縮を誘発するErSOの能力をテストしました。 彼らは、ルシフェラーゼを使用して、マウスのY537SまたはD538G変異を含むT47DおよびMCF-7乳がん細胞をトランスフェクトし、マウスをTYS-、TDG-、MYS-、およびMDG-4モデルに分割しました。 7〜14日間の研究の後、4つの腫瘍異種移植マウスモデルからの包括的なデータは、39の腫瘍のうち38が95％以上に退行し、そのうちの18が検出できないレベルに退行したことを示しました。

次に、研究者らは、ErSOがTYS-マウスモデルで持続的な反応を引き起こしたかどうかを評価しました。 試験結果は、ErSO治療が中止されてから6ヶ月以内に、どのマウスにも腫瘍再発がなかったことを示した。 マウスが最適以下の用量のErSOを投与された後、腫瘍はほぼ完全な退行を示したが、再成長した腫瘍は依然としてErSO治療の第2サイクルに完全に感受性であった。 17の再発腫瘍のうち16は、95％以上を解決しました。 11は、検出できないように色あせています。

異種の変異型ERαヒト乳房腫瘍に対するErSOの有効性を評価するために、研究者らはST941 / HIと呼ばれるホルモン非依存性PDXモデルを使用しました。 PDXモデルはERαY537S変異を持っており、低発現のERα陽性腫瘍です。 経口ErSO治療の14日後、ST941 / HI腫瘍はすべて解消し、10匹中6匹のマウスは治療を停止してから30日後でも腫瘍の再発を検出しませんでした。

体の他の部分に広がった腫瘍がほとんどの乳がん患者の死亡の原因であるため、この研究では、主要な転移部位の腫瘍を根絶するErSOの能力についても調査しました。 研究者らは、尾静脈注射、毎日の経口ErSO、7日間の治療、マウスの腫瘍が完全に治まり、4か月後に再発がないことによって引き起こされた広範な肺転移を伴うマウスで観察しました。 同時に、ErSO治療は、2匹の尾静脈を注射した異種移植マウスの大きな骨と頭蓋骨の転移性腫瘍も完全に解決しました。 これは、ErSO療法が転移性癌の負担を大幅に軽減できることを示しています。

この研究における新しい小分子薬ErSOは、腫瘍の退縮を誘発し、癌の再発と転移を防ぐだけでなく、腫瘍の薬剤耐性の出現を抑制することもできます。 この研究では、ErSOで治療された100匹以上のマウスで、研究者はErSO耐性腫瘍を観察しませんでした。 再発があったとしても、再発腫瘍は依然としてErSO再治療に完全に敏感です。 阻害剤の抗がん療法と比較して、ErSOの小分子は、腫瘍細胞保護経路を過剰に活性化することによって乳がんの退縮を誘発できます。これは、既知の標的を用いたがん治療の新しい研究展望を提供する、まったく新しい抗がん戦略として説明できます。 。 。