第1段階3核輸出阻害剤Xpovioは、重要な効果を有し、そして、中国に導入されたアンテンジーン!

AntengeneパートナーであるKaryopharmセラピューティクスは最近、結合組織腫瘍学会2020年次総会(CTOS 2020)で、無作為化された二重盲検、プラセボ対照的なクロスオーバーSEAL研究のフェーズ3部分の肯定的なトップライン結果を発表しました。この研究は、以前に少なくとも2つの治療法を受けた進行した切除不能な分化性脂肪肉腫の患者で行われ、プラセボと比較して単剤療法としてXpovio(selinexor)の有効性と安全性を評価した。結果は、研究が主要なエンドポイントに達したことを示し、Xpovioはプラセボと比較して無増悪生存期間(PFS)を有意に延長した。

SEAL研究の結果は、固形腫瘍におけるXpovioの最初の陽性後期臨床データをマークし、他の固形腫瘍適応症における薬物の将来の可能性の有意な進展を強調した。この研究の結果に基づいて、Karyopharmは2021年第1四半期に米国FDAに新薬申請(NDA)を提出し、脱分化した脂肪肉腫患者を治療するためのXpovioの承認を求める予定です。承認されれば、Xpovioは、分化脂肪肉腫の治療のための最初の経口非化学療法薬になります。SEAL研究の励ましのデータはまた、子宮内膜癌、神経膠芽腫、肺癌および現在臨床研究癌を受けている他の固形腫瘍適応症におけるXpovioの臨床発達を進めるための追加の理論的根拠を提供する。

CTOS 2020会議で発表された具体的なデータは、XPovioグループのPFSの中央値が2.83ヶ月であり、プラセボ群のPFSが2.07ヶ月(HR=0.70;p=0.023)であったことを示した。これらのデータは、Xpovio治療がプラセボと比較して病気の進行または死亡のリスクを30%減少させることを示しています。推定6ヶ月の無増悪(PFS)生存率は、XPovio群では23.9%、プラセボ群では13.9%であった。推定12ヶ月のPFS生存率は、XPovio群では8.4%、プラセボ群では2%であった。7.5%の患者は、疾患負担(標的病変の大きさで測定)を≥15%減少させ、プラセボ群の患者がこのレベルに達しなかった。

この研究は、プラセボを服用し、客観的な疾患進行を有する患者をXpovio治療グループに移すことを可能にした。研究の初めからプラセボ群に入り、Xpovio治療群に転移したことがない人と比較して、Xpovioで治療された患者の全生存率(OS)の中央値は改善の傾向を示した:Xpovioを受けた患者、中央値全生存期間(OS)は9.99ヶ月であったが、Xpovio治療を受けたことがない患者の中央値OSは9.07ヶ月(HR=0.699;p=12;p=12;)

この研究では、Xpovioの安全性は、以前の臨床研究と一致しています。多発性骨髄腫およびびまん性大細胞性B細胞リンパ腫(DLBCL)の患者の治療のための臨床研究と比較して、より少ない血液検査および感染性有害事象がある。研究では、最も一般的な治療関連の有害事象(AE)は、サイトペニアおよび胃腸および身体症状であった。ほとんどの有害事象は、用量調整および/または標準的な支持ケアによって制御することができる。最も一般的な非ヘマトロジー治療関連の有害事象は、吐き気(81%)、食欲不振(60%)、疲労(51%)であった。そして嘔吐(49%)、主にグレード1と2のイベント。最も一般的なグレード3および4の治療関連有害事象は、貧血(19%)、低ナトリウム血症(11%)、血小板減少症(10%)、疲労(10%)であった。

SEAL研究の主任研究者であり、スローンケタリングがんセンター肉腫サービスおよび開発治療サービスセンターの主治医であるMrinal M. Gounderは、「分化脂肪肉腫は、ヒト脂肪組織で起こる特に積極的な腫瘍です。これは、転移、再発および死亡率の高い率に関連付けられている。残念ながら、進行性疾患の患者に対する効果的な治療オプションはほとんどありません。CTOS 2020会合で発表されたデータは、プラセボ群と比較して、Xpovioで治療された患者の中央値は進行性生存率(PFS)が統計的に有意に改善されたことを示した。これらの患者にとって、PFSの延長は、この疾患の急速な発展が早期死亡につながることが多いため、重要な臨床目標です。

カリオファームのシャロン・シャチャム会長兼最高科学責任者は、「研究のSEALフェーズ3の重要な結果を皆さんとお伝えできることを嬉しく思います。これは、固形腫瘍適応症におけるXpovioの最初の、高度な臨床データです。これらのデータは強力であると考えています。これは、進化した切除不能な分化性脂肪肉腫患者の無増悪生存期間(PFS)を拡張するための効果的で便利で新しい経口療法として、週に2回Xpovioを開発するという私たちの目標を支持します。これらのデータをレビューする Xpovio は、以前に治療された脂肪肉腫患者の活動を示す最初の経口療法であるため、特に興奮しています。我々は、SEAL研究における患者を治療するためのXpovioの承認を求めて、2021年第1四半期に米国食品医薬品局(FDA)に新薬申請を提出することを楽しみにしています。承認されれば、Xpovioは、脱分化脂肪肉腫の患者を治療するために使用される最初の経口非化学療法薬になります。

Xpovioは、第一級の選択的核輸出阻害剤(SINE)です。2018年8月、デキ製薬とカリオファーム・セラピューティクスは、3つのSINE XPO1アンタゴニスト、Xpovio(セリネキソル)、エルタネキソル、ヴェルディネクサ、PAK4およびNAMPTデュアルターゲット阻害剤KPT -9274を含む4つの革新的な経口薬を共同開発するための戦略的協力に達しました。2019年1月、ATG-010(Xpovio)は、難治性および再発性多発性骨髄腫の治療に関する臨床承認を中国で受けました。この薬はまた、多発性骨髄腫(SINE)の中国市場で開発された最初の選択的核輸出阻害剤です。

Xpovioの有効な医薬品成分は、セリネクサーであり、核輸出タンパク質XPO1(CRM1とも呼ばれる)に結合して阻害する先駆的で経口的な選択的核輸出阻害剤(SINE)化合物であり、核蓄積中の腫瘍抑制タンパク質を生じ、腫瘍抑制剤機能を再活性化して増幅し、正常細胞に有意な影響を与えずに癌細胞の選択的アポトーシスを引き起こします。

米国では、Xpovioは、5倍の難治性多発性骨髄腫(MM)および再発または難治性びまん性大きなB細胞リンパ腫(DLBCL)の治療に関する2つの腫瘍適応症についてFDAによって承認されている。具体的には、デキサメタゾンと組み合わせて、過去に少なくとも4つの治療法を受けた再発に使用され、少なくともPIas(少なくとも2000年にはPIaasに対して難治性阻害剤)である、少なくとも2つの免疫抑制剤(IMiD)、および抗CD38モノクローナル抗体難治性多発性骨髄腫(RRMM)を有する患者。(2)濾胞性リンパ腫(FL)によって引き起こされるDLCBLを含む少なくとも2つの全身療法を受けた再発または難治性DLBCLを有する成人患者の治療のため。

Xpovioは、FDAによって承認された最初で唯一の核輸出阻害剤(SINE)であることを言及する価値があります。この薬はまた、骨髄腫の新しいターゲットのための最初の承認薬です (XPO1) 2015 年以来.さらに、現在、Xpovioは再発または難治性DLBCLの治療のために承認された唯一の単剤経口療法である。

現在、多発性骨髄腫の第2ライン治療のためのXpovioの補助新薬アプリケーション(sNDA)は、米国FDAによって検討中です。承認された場合、 Xpovio は再発または難治性の MM 患者の治療モデルに重要なサプリメントを提供します。 現在、Karyopharmは、多発性骨髄腫(MM)、びまん性大B細胞リンパ腫(DLB)、脂肪筋肉腫(SEAL)研究、子宮内膜癌、再発性神経膠芽腫を含む複数の中期後期臨床試験で一連の造形学的悪性腫瘍および固形腫瘍を治療するセリネクサーの可能性を評価している。