Ann Rheum Dis: Tenascin-C は、Hippo シグナルを活性化することにより、強直性脊椎炎の終わりに新しい骨の形成を促進することができます。

強直性脊椎炎 (AS) は、主に軸の骨に影響を与える慢性炎症性疾患で、発生率は 0.32% ～ 1.4% です。 影響を受ける人口が主に若年および中年男性であることを考えると、ASによって引き起こされる障害は患者と社会の負担であり、かなりの社会経済的コストを引き起こします。 最近の研究と薬は炎症の抑制と痛みのコントロールに焦点を当てていますが、病的な骨形成の治療法はありません。 現時点では、骨架橋形成によるエンタルピー病理学的新生骨形成の病因はまだ明らかになっていません。

テネイシン C (TNC) は、高分子細胞外マトリックス (ECM) 糖タンパク質 6 部分マルチドメイン タンパク質です。 TNC の上昇は、外傷や軽度の皮膚損傷、細菌感染、アスベストによる肺損傷など、さまざまな炎症状態で現れます。 最近、関連する研究により、リウマチ性疾患患者の血清 TNC レベルが上昇することが報告されています。 ただし、病理学的な新しい骨のプロセスにおける TNC の役割はまだ不明です。

最近、Sun Yat-sen University の第 1 付属病院の Siwen Chen チームは、病理学的な新生骨形成に関する研究を実施しました。 この研究は、カルスと新しい骨の形成における TNC の役割を調査し、その分子メカニズムを調査することを目的としています。

この実験は、強直性脊椎炎 (AS) の患者から主に手術用靭帯組織のサンプルを採取し、コラーゲン抗体誘発関節炎と DBA/1 モデルを確立し、最後に新しい骨の形成を観察します。 免疫組織化学染色は、TNC の発現を検出するために使用されました。 動物モデルで TNC または遺伝子アブレーションの全身抑制を実行します。 原子間力顕微鏡で細胞外マトリックス (ECM) の機械的特性を観察します。 TNC の下流経路は、RNA シーケンスによって分析され、in vivo および in vitro での薬物調節によって確認されました。 単一細胞 RNA シーケンシング (scRNA-seq) は、TNC の細胞源を分析し、免疫蛍光染色によって確認されました。

AS 患者および動物モデルの靭帯および末端組織の TNC は異常に上方制御されており、TNC は最終的に新しい骨の形成を著しく阻害します。 機能テストでは、TNC が軟骨内骨化の過程で軟骨細胞の分化を促進することにより、新しい骨の形成を促進することが示されています。 メカニズムに関しては、TNC は ECM の接着を阻害し、下流のカバ/イエス関連タンパク質信号の活性化につながり、それによって軟骨遺伝子の発現を増加させます。 さらに、scRNA-seq および免疫蛍光染色により、末端炎症微小環境では、TNC が主に線維芽細胞特異的タンパク質-1 (FSP1) + 線維芽細胞によって分泌されることが示されました。

この研究では、AS 患者と動物モデルの靭帯とエンタルピー組織で TNC が異常にアップレギュレートされていることがわかりました。 全身中和特異抗体または TNC 遺伝子アブレーションは、動物モデルにおけるエンタルピー病理学的な新しい骨形成を著しく阻害することができます。 したがって、TNC は病理学的な新しい骨形成の重要な部分である可能性があります。 病理学的な新しい骨の形成における TNC の役割とその分子メカニズムについて議論することは、軸方向の骨硬直の謎をさらに明らかにするための基礎を提供し、臨床に潜在的な治療の方向性を提供するかもしれません。

ASの骨形成には、軟骨内骨化、膜性骨化、軟骨様化生などさまざまな種類があり、軟骨内骨化が最も重要と考えられています。 このプロセスでは、軟骨テンプレートが形成された後、新しい骨が形成されます。 軟骨細胞は肥大型心筋細胞に分化し、骨芽細胞に置き換わり、成熟した骨に変化します。 この研究では、TNC を阻害すると軟骨テンプレートの形成が遅延し、その後の病理学的な新しい骨形成が阻害されることがわかった。 この発見は、TNCが軟骨形成および軟骨形成において重要な役割を果たすことを示す以前の研究と一致しています。 結果は、TNC を介した軟骨形成がその後の病理学的な新しい骨形成に不可欠であることを示しています。

TNC を介したマトリックス接着の阻害は、Hippo 経路を活性化することにより、YAP の核局在化を減少させます。 以前の研究では、ヤップが軟骨形成の負の調節因子であることが示されています。 この研究は、YAP の脱リン酸化と核局在化が in vitro で軟骨形成を有意に阻害したことを発見しました。 Hippo/YAP アンタゴニスト XMU-MP-1 の全身投与は、軟骨形成とその後の病理学的な新しい骨形成を著しく阻害します。 要約すると、これらの結果は、末端微小環境では、TNC の異常な沈着がマトリックスの機械的特性に影響を与える重要な役割を果たし、YAP の不活性化につながり、それによって軟骨内骨形成が促進されることを示しています。

今回の研究で、実験チームは、異常な組織リモデリングの特殊な形態とみなすことができる AS の病理学的新生骨形成に TNC が関与していることを発見しました。 ただし、研究結果は、TNC が ECM の生体力学的特性を調節し、軟骨形成を促進することによって病理学的な新しい骨形成を促進するという証拠を提供しますが、免疫調節および炎症におけるその多面的な役割を考慮すると、TNC は AS の靭帯にも関与している可能性があります。 微小環境の調節や慢性炎症の維持に重要な役割を果たしています。 AS の病因におけるこの多機能分子 (TNC) の役割を研究し続けることは非常に有意義です。

要約すると、この実験では、骨膜の慢性炎症が過剰な TNC 沈着を引き起こす可能性があり、ECM 接着を阻害し、Hippo 経路を活性化することにより、軟骨分化と病理学的な新しい骨形成を促進する可能性があることがわかりました。 TNC の異常な発現を抑制することは、AS における病理学的な新しい骨形成の治療のための潜在的な戦略である可能性があります。