癌研究：高脂肪食は正常な肝細胞の腫瘍を引き起こす可能性があります

肝細胞癌（HCC）は、成人で最も一般的なタイプの慢性肝癌であり、肝硬変患者で最も一般的な死因です。 これは慢性肝炎症の環境で発生し、慢性ウイルス性肝炎感染（B型またはC型肝炎）、アルコールまたは毒素（アフラトキシンなど）と高い相関があります。 ヘモクロマトーシスやα1-アンチトリプシン欠乏症などの特定の疾患も、肝細胞癌を発症するリスクを大幅に高める可能性があります。 肥満、糖尿病、および関連する非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝細胞癌（HCC）の危険因子として上昇しています。

これに基づいて、VIB-KUルーベン癌生物学センターの細胞代謝および代謝調節研究所のSarah-Maria Fendt教授は、病気の発症前に肝臓で高脂肪が利用可能になることによって引き起こされる代謝反応を特徴づけるようにチームを導きました。 短期間の高脂肪食を与えられた後、他の条件下の健康なマウスは、対照食のマウスと比較してより高い肝臓のグルコース取り込みを示し、セリンおよびピルビン酸カルボキシラーゼ活性へのグルコースの寄与が増加した。 関連する研究結果は、GG quot; Fatが非形質転換肝細​​胞の糖代謝を誘導し、肝腫瘍形成GGquot;というタイトルでCancerResearch誌にオンラインで公開されました。

研究者らは、Irela肥満マウスとLysm-Creマウスを交配して、機能しない骨髄系IRE1αを持つマウスを作成しました。 2日齢のIRE1α-KOマウスと野生型（WT）マウスにストレプトゾトシン（STZ）を皮下注射し、最初に雄マウスに高脂肪、ショ糖、コレステロール食（Western Diet、WD）を与えました。 。 4週間から21週間。 対照骨髄性IRE1α-KOおよび野生型マウスにPBS注射を行い、対応する対照食を与えた。 これらのマウスは、肥満、糖尿病、NASHおよびHCCについて評価されました。 肝臓マクロファージ集団は、フローサイトメトリーおよびRNAシーケンシングによるFACS分離マクロファージ亜集団によって評価されました。 研究の結果は、STZとWDの注射が耐糖能障害、線維症とHCC形成を伴う進行したNASHにつながることを示しました。 WTマウスと比較して、同程度の脂肪肝と炎症にもかかわらず、骨髄性IRE1α-KOSTZマウスは、WD給餌の開始時に空腹時血糖値が低く、耐糖能が改善され、WD給餌の17週間後に弱まりました。HCCの発症。 WT肝臓クッパー細胞、マクロファージ、および単球のトランスクリプトミクス分析により、NASH-HCCの発症中のこれらの細胞サブタイプの表現型の変化が明らかになりました。 骨髄性IRE1α欠損症のマウスから単離された肝臓クッパー細胞およびマクロファージは、免疫系の活性化および代謝経路（クッパー細胞のみ）に関与するダウンレギュレーション経路を示したが、細胞分裂および代謝に関与する経路は単球でアップレギュレーションされた。 これらの転写の違いは、NASH-HCCの開発中に弱められます。

STZとWDの注射は、耐糖能障害、線維症とHCC形成を伴う進行したNASHにつながることがわかった。 WTマウスと比較して、同程度の脂肪肝と炎症にもかかわらず、骨髄性IRE1α-KOSTZマウスは、WD給餌の開始時に空腹時血糖値が低く、耐糖能が改善され、WD給餌の17週間後に弱まりました。HCCの発症。 WT肝臓クッパー細胞、マクロファージ、および単球のトランスクリプトミクス分析により、NASH-HCCの発症中のこれらの細胞サブタイプの表現型の変化が明らかになりました。 骨髄性IRE1αが欠失したマウスから単離された肝臓クッパー細胞とマクロファージは、免疫系の活性化と代謝経路に関連する経路がダウンレギュレーションされ（クッパー細胞のみ）、細胞分裂と代謝に関連する経路が単球でアップレギュレーションされることを示しました。

さらなる研究により、肝臓発がん物質に曝露されたマウスの対照食と比較して、高脂肪食はHCCの形成を促進できることがわかりました。 食餌の背景に関係なく、すべてのマウス腫瘍におけるグルコース代謝の変化は、形質転換されていない脂肪に曝露されたマウスの肝臓で見られたものと類似していた。 ただし、高脂肪食の腫瘍および非腫瘍高脂肪食の肝臓組織では、特定の脂質タイプが増加します。 これらの発見は、脂肪が、HCCに見られるものと同様に、形質転換されていない肝細胞にグルコースを介した代謝変化を誘発する可能性があることを示しています。 パルミチン酸への曝露は、活性酸素種の産生と、それに続く肝細胞および肝がん細胞におけるグルコース取り込みと乳酸分泌を刺激します。

研究者らはまた、HF / HS食を与えると、L.G6pc-/-マウスの85％が9か月後に複数の肝腫瘍を発症し、そのうち70％がHCAおよび30に分類されたため、肝がんの発生が非常に加速したことも発見しました％はHCCとして分類されました。 腫瘍の発生は、肝臓癌の高度に発現された悪性マーカー、すなわちα-フェトプロテイン、グリピカン3およびβ-カテニンに関連しています。 さらに、L.G6pc-/-肝臓は腫瘍抑制因子の喪失を示した。 興味深いことに、L.G6pc-/-脂肪症は低炎症状態として現れますが、これは野生型肝臓ほど明白ではありません。 これは、上皮間葉転換と線維症の欠如に関連していますが、HCA / HCCは、TGF-β1の増加がない場合に部分的な上皮間葉転換を示します。 HCA / HCCでは、解糖はPK-M2の明らかな発現、ミトコンドリアOXPHOSの減少、およびピルビン酸のミトコンドリアへの減少を特徴とし、GGquot;ウォーバーグ様GGquot;を確認します。 表現型。 これらの代謝変化は、L.G6pc-/-の肝臓および腫瘍における抗酸化防御能力、オートファジー、および慢性小胞体ストレスの低下につながります。 興味深いことに、オートファジーはHCA / HCCで再活性化されます。