Merck Tepmetko：METex14ジャンプチェンジNSCLCの治療のための世界初の経口MET阻害剤

Merck（Merck KGaA）は最近、欧州医薬品庁（EMA）が、選択性の高い経口MET阻害剤である標的抗がん剤Teppetko（tepotinib）の申請を受け付けたことを発表しました。 1日1回、MET遺伝子（METex14）のエクソン14の変化をスキップして、進行性非小細胞肺癌（NSCLC）の成人患者を治療するために使用されます。 現在、米国FDAは、リアルタイム腫瘍学レビュー（RTOR）パイロットプロジェクトを通じてTepmetkoの優先審査を実施しています。 以前、FDAはTepmetko希少疾病用医薬品指定（ODD）および画期的医薬品指定（BTD）を付与していました。

今年の3月、Tepmetkoは、METex14の変更をスキップして、切除不能、進行、または再発のNSCLC患者の治療について、日本で世界初のGG＃39;規制当局の承認を受けました。 投薬に関しては、テプメクト500mgを1日1回（2錠250mg）。

Teppetkoは、METの遺伝的変化を伴う進行NSCLC患者の治療に承認された世界初の経口MET阻害剤であることに言及する価値があります。 日本では、Teppetkoは以前に希少疾病用医薬品指定（ODD）とさきがけ指定（革新的医薬品）を付与されていました。

Tepmetko GG＃39;の規制申請文書は、主要なフェーズII VISION試験（NCT02864992）のデータに基づいています。 今年1月の時点で、METexジャンプ変化を伴う合計152人のNSCLC患者がTepmetko治療を受けており、そのうち99人が少なくとも9か月間追跡されています。 この研究の結果は、今年5月にニューイングランドジャーナルオブメディシン（NEJM）に掲載されました。

結果は、独立審査委員会（IRC）の評価によると、METex14を保有していることが確認されたNSCLC患者のうち、リキッドバイオプシー（LBx）または組織生検（TBx）による変化をスキップし、Teppetko治療の客観的奏効率（ORR）を示しました。は46％（95％CI：36,57）、奏効期間中央値（DOR）は11.1ヶ月（95％CI：7.2-NE [予測不能]）でした。

LBxグループの66人の患者では、ORRは48％（95％CI：37-63）でした。 TBxグループの60人の患者では、ORRは50％（95％CI：37-63）でした。 27人の患者が2つの方法に従って陽性の結果を得ました。 研究調査員によって評価された寛解率は56％（95％CI：45-66）であり、進行性または転移性疾患に対する患者GG＃39の以前の治療に関係なく、すべて同様の効果がありました。 この研究では、Teppetkoの忍容性は良好であり、治療中に発生した最も一般的な有害事象（TEAE）は、末梢性浮腫、悪心、および下痢でした。 TRAEは、患者の11％で薬剤の永久的な中止をもたらしました。

テポチニブの分子構造（写真提供：chemicalbook.com）

世界的に、肺がんは最も一般的な種類のがんであり、がんによる死亡の主な原因であり、毎年200万人が診断され、170万人が死亡しています。 現在、多くの種類の癌において、腫瘍の攻撃的な行動と臨床的予後不良に関連する3つのMETシグナル伝達経路の変化（METex14ジャンプの変化、MET増幅、およびMETタンパク質の過剰発現を含む）が見出されています。 METシグナル伝達経路の変化は、NSCLC症例の3〜5％で発生すると推定されています。

テポチニブは、メルクに見られる経口METキナーゼ阻害剤であり、METex14ジャンプ変化、MET増幅、METタンパク質過剰発現など、MET（遺伝子）変化によって引き起こされる発癌性シグナルを強力かつ高度に選択的に阻害できます。 、これらの特定のMETの変化を伴う侵攻性腫瘍患者の予後を改善する可能性があります。 NSCLCに加えて、メルクは他の腫瘍の適応症に対する新しい治療法と組み合わせたテポチニブも積極的に評価しています。

2019年9月、米国FDAは、プラチナ含有化学療法を受けた後に進行し、METex14ジャンプチェンジを行った転移性NSCLC患者の治療に対して、テポチニブ画期的薬剤指定（BTD）を付与しました。

現在、メルクは別の研究INSIGHT 2（NCT03940703）を実施して、以前に受け入れられたEGFR TKIに対する耐性を獲得したEGFR変異およびMETについて、テポチニブとチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）オシメルチニブの組み合わせを評価しています。 拡大した、局所的に進行した、または転移性のNSCLCの患者。