Nature Sub-Journal：PI3K阻害剤が大流行の到来を告げようとしています

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）は、癌や免疫障害で広く過剰に活性化されており、治療用PI3K阻害剤の開発に専念するよう人々を促しています。 薬剤耐性や薬剤耐性の低下などの問題がありますが、一部のPI3K阻害剤は販売が承認されており、数十のサブタイプ選択的および個別の汎PI3K阻害剤が臨床開発段階にあります。 将来的にはさらに増えることが予想されます。 複数のPI3K阻害剤が発売されました。 PI3K阻害剤の分野が大爆発の到来を告げようとしていると予測しており、大ヒット薬が市場に投入されることが期待されています。

Nature sub-Journalは、PI3K阻害剤研究のレビューを発表し、臨床研究における重要な発見を照合して、PI3KαおよびPI3Kδ阻害剤のさらなる応用を促進し、この分野における教訓と将来の機会を要約しました。 癌細胞を標的とすることに加えて、新しい証拠は、癌免疫療法におけるPI3K阻害剤の可能性を示しています。 この記事では、PI3KαおよびPI3Kδ阻害剤のさらなる応用を促進するための臨床研究における重要な発見をレビューし、この分野での教訓と将来の機会を要約します。

ホスファチジルイノシチド3-キナーゼ（PI3K）は、細胞内ホスファチジルイノシトールキナーゼであり、ホスファチジルイノシトールキナーゼ活性とセリン/スレオニン（Ser / Thr）キナーゼ活性を持っています。

PI3Kは3つのカテゴリーに分類でき、その中で最も広く研究されているのはI型PI3Kです。 このタイプのPI3Kは、調節サブユニットp85と触媒サブユニットp110（PIK3CA遺伝子によってコードされる）からなるヘテロダイマーです。 触媒サブユニットには、α、β、δ、γの4種類があります。 それらの中で、α、β、およびδは、p85α、p85β、またはp55調節サブユニットに対応します。 およびγは、p101およびp84 / 87調節サブユニットに対応します。 調節サブユニットにはSH2ドメインがあり、RTKの細胞内キナーゼドメインを認識して、触媒サブユニットp110の活性化を引き起こすことができます。

invitroおよび異種移植腫瘍モデル研究では、PI3K阻害剤は細胞毒性ではなく癌細胞に対して抗増殖効果があることがわかっています。 ただし、PI3K阻害剤が腫瘍細胞や腫瘍間質、血管新生、免疫系に影響を与える可能性があることを否定することはできません。 複合効果は癌細胞の死を引き起こします。

新しい証拠は、PI3K阻害剤が継続的な投与を必要としないことを示しています。 断続的な投与は、忍容性が高いだけでなく、抗がん法としても効果的である可能性があります。

PI3K阻害剤の耐性は依然として問題です。 有害事象には、高血糖、下痢、免疫関連の毒性および感染症が含まれます。 PI3K異性体の選択性を改善することは、そのような阻害剤のさらなる開発の鍵となるでしょう。

PI3Kα阻害剤の重要な進展は、乳がんの感受性を高めるための併用療法に基づいた、より忍容性の高い薬剤投与量の決定です。

PI3Kδの生物学的機能は予想よりも複雑です。 炎症および自己免疫疾患を治療するためのPI3Kδの長期阻害に課題をもたらす免疫活性化および免疫抑制の現象を観察しながら、インビボでPI3Kδを阻害する。 現在、これらの副作用がPI3Kγなどの他のPI3Kサブタイプを阻害する化合物によって引き起こされているかどうかは完全には明らかではありません。

現在、PI3Kδ阻害剤は主にB細胞悪性腫瘍や固形腫瘍などのさまざまな癌の治療に使用されています。 B細胞悪性腫瘍におけるPI3Kδの機能は確認されていますが、その毒性のため、PI3Kδ阻害剤は他の新薬および/または化学療法の失敗の治療選択肢として位置付けられています。

CLL患者のエキサイティングな研究結果は、有害事象によって引き起こされた治療の中断が臨床的影響に悪影響を及ぼさず、実際に全生存期間を改善したことです。 少なくともいくつかの有害事象は、抗腫瘍免疫効果として使用できる宿主免疫応答を誘発する兆候であると推測されます。