《自然》：car-t療法におけるt細胞枯渇の主な原因が明らかになり、さらに固形腫瘍を攻撃することが予想されます

誕生以来、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は、血液がんの治療で大きな成功を収めています。 しかし、固形腫瘍の分野での開発は、T細胞の枯渇のために限られています。 しかし、現在、スタンフォード大学医学部の研究者による最新の研究では、c-Jun（T細胞活性化に関連するタンパク質の発現を増加させる遺伝子）の機能的欠陥がT細胞枯渇と生存の重要な理由であることがわかりました修飾されたcar-t細胞で処理された白血病マウスの時間は、従来のcar-t細胞のそれよりも長い。 さらに、car-t細胞でのc-Junの過剰発現は、腫瘍負荷を減らし、骨肉腫マウスの寿命を延ばすことができます。 関連する記事は、トップの医学雑誌Natureにオンラインで公開されています。

患者自身の免疫T細胞の遺伝子工学によるCAR-T療法、キメラ抗原受容体（CAR）を挿入して癌細胞抗原を認識し、癌細胞を攻撃する能力を持ち、患者に注入して免疫応答を生成します、癌を排除します。 T細胞の枯渇とは、腫瘍微小環境のCAR-T細胞が反応しなくなり、持続性抗原の刺激によりますます多くの受容体を阻害し、その有効な機能を失うという事実を指します。 ただし、T細胞障害の主要なメカニズムはまだ不明です。 T細胞の枯渇が体に及ぼす影響は何ですか？ この枯渇を抑えることは可能ですか？

T細胞の枯渇の分子マーカー

これらの疑問を念頭に置いて、研究者は、規制回路が過剰発現または過少発現しているゲノムの領域を正確に特定できるATAC SEQと呼ばれる技術を調査しています。 この技術を使用して健康なマウスとT細胞枯渇マウスのゲノムを比較分析する場合、いくつかの遺伝子発現パターンに大きな違いがあることは確かです：消耗したT細胞はT細胞発現活性の不均衡を示します。 この現象の主な理由は、細胞のタンパク質レベルを制御する主要な遺伝子が、その活性を阻害するタンパク質の増加をもたらし、それがc-Junであるということです。

研究者がCAR-T細胞を改変してバランスを回復するために遺伝子を過剰発現させたとき、彼らは通常の条件下でもこれらの細胞が実験室で活性を維持し増殖できることを発見した。 改変CAR-T細胞で処理した白血病マウスの生存時間は、従来のcar-t細胞で処理した白血病マウスの生存時間よりも長かった。 c-Junを発現するcar-t細胞は、腫瘍の負荷を軽減し、骨肉腫マウスの寿命を延ばすことができることがわかった。

c-Junの過剰発現は、失敗したCAR T細胞の機能を強化します。

この研究は、car-t細胞療法におけるT細胞枯渇の主な理由を明らかにし、療法の改善の理論的基礎を提供し、固形腫瘍におけるcar-t細胞の可能性をさらに調査しました。 この研究は、ヒト白血病および骨癌細胞を有するマウスで実施されました。 研究者らは、今後18か月以内に白血病患者の臨床試験を開始し、最終的に試験の範囲を固形癌に拡大する予定です。朗報を待ちましょう。