（NAD +）ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの歴史、合成および機能

β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）は、プロトン（より正確には、水素イオン）を伝達する補酵素の一種です。 細胞の多くの代謝反応に現れます。 NADH以上のNADH + H +はその還元形態であり、多くても2つのプロトンを持ち（NADH + H +と表記）、標準電極電位は-0.32Vです。

NAD +は、エタノールの酸化に使用されるアルコール脱水素酵素（ADH）などの脱水素酵素の補酵素です。 解糖、糖新生、トリカルボン酸回路、呼吸鎖において、かけがえのない役割を果たします。 中間体は除去された水素をNADに渡し、NAD + H +にします。

NAD + H +を水素のキャリアとして使用して、電子伝達チェーンの化学透過カップリングによりATPを合成できます。

吸収に関しては、NADHはそれぞれ260nmと340nmに吸収ピークを持っていますが、NAD +は260nmにのみ吸収ピークを持っています。これは、2つを区別する重要な属性です。 これは、多くの代謝実験で代謝率を測定するための物理的基礎でもあります。 260nmでのNADHの吸収係数は1.78x104l /（mol・cm）ですが、340nmでのNADHの吸収係数は6.2x103 L /（mol・cm）です。

生体内では、NADは単純なビルディングブロックとアミノ酸トリプトファンまたはアスパラギン酸から合成できます。 その代わり、ナイアシンと呼ばれるビタミンである食物から、より複雑な酵素の組み合わせが摂取されます。 NAD構造の分解反応により、同様の化合物が放出されます。 これらのプレハブコンポーネントは、リサイクルチャネルを介してアクティブなフォームにリサイクルされます。 一部のNADは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）に変換されます。 この関連する補酵素は、化学組成がNADに似ていますが、代謝において異なる役割を果たします。 代謝において、NAD +は酸化還元反応に関与し、ある反応から別の反応に電子を運びます。 したがって、補酵素は細胞内に2つの形態で存在します。NAD+は、他の分子から電子を受け取ることができる酸化剤です。 反応はNADHを形成します。NADHは、電子を与える還元剤として使用できます。 これらの電子移動反応は、NADの主な機能です。 ただし、それは他の細胞プロセス、特にタンパク質の化学基を追加または除去する酵素の基質でも使用されます。 これらの機能の重要性のため、NAD代謝酵素が薬物の標的であることがわかりました。 特定の窒素原子のNAD +の正電荷は上付きプラス記号で表記されますが、生理学的pHのほとんどの場合、実際には単一電荷アニオン（負電荷は1）ですが、NADHは二重電荷アニオンです。

歴史

コエンザイムNAD +は、1906年に英国の生化学者アーサー・ハデンとウィリアム・ジョン・ヤングによって初めて発見されました。彼らは、煮沸してろ過した酵母エキスを加えると、解凍した酵母エキスのエタノール発酵が著しく促進されることに気付きました。 彼らはこの効果を「共同発酵」の未知の因子として生み出します。 酵母エキスの長期にわたる困難な精製により、熱安定性因子は、ヌクレオチドによりリン酸ヌクレオチドとして同定されました。 1936年、ドイツの科学者であるオットー・ハインリッヒ・フォールバーグは、水素化物移動におけるヌクレオチド補酵素の機能を示し、ニコチンアミドを酸化還元部位として同定しました[1]。

細胞内の濃度と状態

ラットの肝臓では、NAD +とNADHの合計量は湿重量1グラムあたり約1マイクロモルで、同じ細胞内のNADP +とNADPHの濃度の約10倍です。 [2]サイトゾル中のNAD +の実際の濃度は測定が困難です。 最近の研究では、動物細胞では約0.3 mm、酵母では1.0〜2.0 mmであることが示されています。 [3]ただし、ミトコンドリアのNADH蛍光の80％以上が結合型であるため、溶液中の濃度ははるかに低くなります。 ミトコンドリアのNAD +の濃度は細胞質の濃度と似ていますが、他の研究細胞のデータは限られています。 [4]補酵素は膜を通って拡散できないため、このNAD +は特定の膜輸送体によってミトコンドリアに運ばれます。 [5]

酸化還元型のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド間のバランスは、NAD + / NADH比と呼ばれます。 この比率は、細胞の代謝活性と健康状態を反映する、いわゆる細胞の酸化還元状態の重要な部分です。 [6] NAD + / NADH比の効果は複雑で、いくつかの重要な酵素の活性を制御します。 健康な哺乳類の組織では、細胞質内の遊離NAD +とNADHの比率は通常約700です。 したがって、この比率は酸化反応を助長します。 [7]総NAD + / NADHの割合ははるかに低く、哺乳類の推定範囲は3〜10です。 対照的に、NADP + / NADPH比は通常約0.005であるため、NADPHはこの補酵素の主要な形態です。 これらの異なる比率は、NADHとNADPHの異なる代謝の鍵です。

生合成

NAD +は、2つの代謝経路を介して合成されます。ニコチンアミドなどの既存の成分を組み合わせてNAD +をリサイクルするか、アミノ酸のde novo合成です。 ほとんどの生物は、単純な成分からNAD +を合成します。 特定の反応セットは生物によって異なりますが、共通の特徴は、動物のアミノ酸トリプトファンと一部の細菌または一部の細菌および植物のアスパラギン酸との間のキノリン酸（QA）の生成です。 [8]リン酸の二糖を転移させることにより、キノリン酸はニコチン酸モノヌクレオチド（namn）に変換されました。 次に、アデニル酸部分が移動してニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NAD）を形成します。 最後に、NADのニコチン酸部分はニコチンアミド（NAM）部分に変換され、NAD +を形成します。 さらに、一部のNAD +は、NAD +キナーゼによってリン酸化されたNAD +に変換されます。 ほとんどの生物では、酵素はリン酸基を形成する経路としてATPを使用します。 結核菌や好熱性古細菌などのいくつかの細菌は、代替リン酸ドナーとして無機ポリリン酸を使用します[9]。

修復パス

セルは、単純なアミノ酸前駆体からNAD +を組み立てるだけでなく、ピリジン塩基を含む化合物も回収します。 これらの修復代謝で使用される3つのビタミン前駆体は、ナイアシン、ナイアシンアミド、およびアーニャリボースです。 これらの化合物は、ビタミンB3またはナイアシンと呼ばれる食事から摂取できます。 ただし、これらの化合物は、細胞内およびNAD +消化によっても生成されます。 これらの修復経路に関与する酵素の一部は核に集中しているように見え、これがオルガネラのNAD +消費レベルを補う可能性があります。 是正措置は人間に不可欠です。 食事中のナイアシンの欠乏は、ビタミン欠乏皮膚疾患を引き起こします。 [10] NAD +の酸化還元反応では、酸化型と還元型の間の循環は補酵素の全体的なレベルを変化させないため、NAD +の高い需要は反応における補酵素の絶え間ない消費です。

微生物は哺乳類とは異なる修復方法を使用します。 [11] Candida cerevisiaeやHaemophilus influenzaeなどの一部の病原体は、栄養不足型のNAD +であるため、NAD +を合成できませんが、治療用途もあるため、外来NAD +または他の前駆体に依存しています。 さらに驚くべきことは、細胞内病原体であるクラミジアトラコマチスは、NAD +およびNADP +、または認識可能な遺伝子の候補の生合成を欠いており、これらの補酵素を宿主から取得しなければならないことです。

効果

NAD +は、代謝においていくつかの重要な役割を果たします。 ADPリボシル化反応におけるADPリボース部分のアフターボディとして、セカンドメッセンジャー分子サイクリックADPリボースの前駆体として、バクテリアDNAリガーゼおよびグループの基質として、レドックス反応の補酵素として作用します。 NAD +を使用してタンパク質からアセチル基を除去するサイレント酵素。 代謝機能に加えて、NAD +はアデニンヌクレオチドとして現れます。アデニンヌクレオチドは調節機構を介して自発的に細胞を放出することができるため、重要な細胞外の役割を果たすことができます。 [12]

NAD +は、体のあらゆる細胞に見られるエネルギーを提供する分子であり、代謝、新しい細胞の構築、フリーラジカルおよびDNA損傷への抵抗、細胞内のシグナルの送信に使用されます。 ミトコンドリアは、私たちが食べる食物を、体がそのすべての機能を維持するために必要なエネルギーに変換することを可能にします。 老化プロセスを加速する遺伝子を「オフにする」必要もあります。 NAD +は生活に不可欠です。 健康なミトコンドリア機能は、人間の老化の重要な部分です。 私たちの体は、食べる食物の成分からNAD +を生成する能力を持っています。 実験動物と人間の研究は、NAD +のレベルが年齢とともに著しく減少することを示しました。 この低下により、神経筋変性、心臓代謝の健康低下、修復と弾力性のリスクが高まります。 有名な研究機関の科学者は、老化に関連する変性疾患の治療法としてNAD +強化戦略を研究しています。 研究によると、NAD +は筋肉と組織の保護にユニークな役割を果たしますが、ライフサイクルも改善します。 （wikipedia.orgから、編集者

www.hsppharma.com）

参照：

1。     [ウォーバーグO、クリスチャンW（1936）。 「ピリジン、ベセルテイル・フォン・ガルンシュフェルメンテン（ピリジンヌクレオチド）」［ピリジン、発酵酵素の水素移動成分（ピリジンヌクレオチド）］。 Biochemische Zeitschrift（ドイツ語）。 287：291。doi：10.1002 / hlca.193601901199。]

2。     ^ [Reiss PD、Zuurendonk PF、Veech RL（1984）。 「放射状圧縮高速液体クロマトグラフィーによる組織プリン、ピリミジン、および他のヌクレオチドの測定」。 アナル。 生化学。 140（1）：162–71。 doi：10.1016 / 0003-2697（84）90148-9。 PMID 6486402。 ]

3。     ^ [Yang H、Yang T、Baur JA、Perez E、松井T、Carmona JJ、Lamming DW、Souza-Pinto NC、Bohr VA、Rosenzweig A、de Cabo R、Sauve AA、Sinclair DA（2007）。 「栄養素に敏感なミトコンドリアNAD +レベルは細胞の生存を決定します」。 細胞。 130（6）：1095–107。 ]

4。     ^ Yang H、Yang T、Baur JA、Perez E、松井T、Carmona JJ、Lamming DW、Souza-Pinto NC、Bohr VA、Rosenzweig A、de Cabo R、Sauve AA、Sinclair DA 栄養素感受性ミトコンドリアNAD ⁺レベルは細胞生存を決定します。 細胞。 2007、130（6）：1095–107。 PMC 3366687 PMID 17889652 。 doi：10.1016 / j.cell.2007.07.035 。

5。     ^ [Todisco S、Agrimi G、Castegna A、Palmieri F（2006）。 「Saccharomyces cerevisiaeのミトコンドリアNAD +トランスポーターの同定」。 J. Biol。 Chem。 281（3）：1524–31。 doi：10.1074 / jbc.M510425200。 PMID 16291748。 ]

6。     ^ [Schafer FQ、Buettner GR（2001）。 「グルタチオンジスルフィド/グルタチオンカップルの酸化還元状態を通して見た細胞の酸化還元環境」。 無料Radic Biol Med。 30（11）：1191–212。 doi：10.1016 / S0891-5849（01）00480-4。 PMID 11368918。 ]

7。     ^ [チャンQ、ピストンDW、グッドマンRH（2002）。 「核NADHによるコリプレッサー機能の調節」。 理科。 295（5561）：1895–7。 doi：10.1126 / science.1069300。 PMID 11847309。 ]

8。     ^ [カトーA、上野原K、秋田M、橋本T（2006）。 「アラビドプシスにおけるNADの生合成の初期段階は、アスパラギン酸から始まり、プラスチドで起こる」。 植物物理学。 141（3）：851–7。 doi：10.1104 / pp.106.081091。 PMC 1489895無料でアクセスできます。 PMID 16698895。 ]

9。     ^ [Raffaelli N、Finaurini L、Mazzola F、Pucci L、Sorci L、Amici A、Magni G（2004）。 「結核菌NADキナーゼの特性評価：部位特異的突然変異誘発による完全長酵素の機能解析」。 生化学。 43（23）：7610–7。 doi：10.1021 / bi049650w PMID 15182203。 ]

10. ^ [Henderson LM（1983）。 「ナイアシン」。 アンヌ Rev. Nutr。 3：289–307。 doi：10.1146 / annurev.nu.03.070183.001445。 PMID 6357238。 ]

11. ^ [Rongvaux A、Andris F、Van Gool F、Leo O（2003）。 「真核生物NAD代謝の再構築」。 バイオエッセイ。 25（7）：683–90。 doi：10.1002 / bies.10297。 PMID 12815723。 ]

12. ^ [ビリントンRA、ブルッツォーネS、デフローラA、ジェナッツァーニAA、コッホノルテF、チーグラーM、ゾッチE（2006）。 「細胞外ピリジンヌクレオチドの新たな機能」。 Mol Med。 12（11–12）：324–7。 doi：10.2119 / 2006-00075、ビリントン。 PMC 1829198無料でアクセスできます。 PMID 17380199 ]