ノバルティス'先駆的なsiRNAコレステロール低下薬クリシランフェーズIIIプロジェクトが成功し、LDL-Cを大幅に削減しました!

ノバルティスは最近、成人高脂血症を治療するための最初の小さな干渉RNA(siRNA)コレステロール低下薬インクリシランを評価する3つの主要な第III相臨床試験の結果がニューイングランド医学ジャーナル(NEJM)に掲載されたことを発表しました。3 つの試行はすべてプライマリ エンド ポイントに達しました。結果は、リンクリシランが2回の投与の最初の投与後、年に2回皮下注射の2回の投与後に持続的かつ効果的にLDL-Cを減少させたことを示した。3試験では、インクリシランは安全性においてプラセボに似ており、十分に許容された。

現在、米国食品医薬品局(FDA)と欧州医薬品庁(EMA)は、最大許容脂質低下療法を受ける動脈に対するクリシランのマーケティングアプリケーションを見直しているが、LDL-Cレベルは依然としてアテローム硬化性心血管疾患(ASCVD)またはヘテロジゴウス性家族性高コレステロール血症(HeFH)を有する成人患者を引き続き上昇させている。承認されれば、リンキランはsiRNAカテゴリーの最初で唯一のコレステロール低下薬となる。

インクリシランは、医薬品会社(TMC)製薬会社が開発した先駆的なsiRNAコレステロール低下薬です。ノバルティスは2019年11月、TMCを94億米ドルで買収すると発表した。2020年1月に取引が完了しました。ノバルティスのヴァス・ナラシマン最高経営責任者(CEO)は以前、「TMCと切開術の買収は、ノバルティスにワクチンのようなアプローチを使用して、世界の主要な死因と障害の治療に新たな章を開くユニークな機会を与える」と述べた。

現在の治療水準を受けているが低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)の目標を達成しておらず、依然として心血管イベントFHの重大なリスクに直面しているアテローム硬化性心血管疾患(ASCVD)または家族性高コレステロール血症患者の間で実際の満たされていない医療ニーズがある。インクリスランは、年に2回、通常の医療医(HCP)訪問とシームレスに組み合わせたユニークな皮下薬物療法であり、ASCVDまたはFH患者のコンプライアンスを改善し、患者の予後を改善することができる。

-ORION-10研究およびORION-11研究:ASCVD(ORION-10試験)、ASCVDまたはASCVDリスク同等患者(ORION-11)を有する患者で行われたが、これらの患者は脂質低下療法の最大許容用量を受けたが、依然としてLDL-Cレベルを上昇させた。研究では、患者は、18ヶ月間、脂質低下療法の現在の最大許容用量を受けながら、インクリシラン(300mg用量、0および3ヶ月に1回、その後6ヶ月ごとに皮下注射)またはプラセボを受けるために無作為に割り当てられた。

結果は、ORION-10およびORION-11研究において、(1)治療の17ヶ月目に、プラセボ補正後のインクリシラン治療群のLDL-Cレベルをそれぞれ52%および50%減少させた。(2)治療から3ヶ月目から18ヶ月目まで、プラセボ補正後のインクリシラン治療群のLDL-Cレベルはそれぞれ54%および49%減少した。(3)治療中に発生した有害事象は、一般に、インクリシラン群とプラセボ群において類似していた。

-ORION-9研究:ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(HeFH)患者において実施されたこれらの患者は、脂質低下療法の最大許容用量を受けているにもかかわらず、依然としてLDL-Cレベルを上昇させている。HeFHは、LDL-Cの高レベルを引き起こし、ASCVDの早期発症につながる可能性のある稀な遺伝性疾患である。この研究では、患者は、18ヶ月間、リンリシラン(300mg用量、0および3ヶ月に1回、皮下注射後6ヶ月ごとに)またはプラセボを受けながら、脂質低下療法の現在の最大許容用量を受けるために無作為に割り当てられた。

結果は、(1)治療の17ヶ月で、傾斜剤治療群のプラセボ補正LDL-Cレベルが50%減少したことを示した。(2)3ヶ月から18ヶ月の治療まで、リンキラン治療群をプラセボで治療したLDL-Cレベルは、薬剤の補正が45%減少した後;(3)全てのFH遺伝子型のLDL-Cが有意に減少した。(4)治療中に発生した有害事象は、一般に、インクリシラン群とプラセボ群において類似していた。

インクリシランは、LDL-Cを調節する身体の重要なメカニズムであるプロプロテインコンダクターゼサスティライシン9(PCSK9)を標的とする、小さな干渉RNA(siRNAまたはsir-no)のカテゴリーにおける最初のコレステロール低下療法である。PCSK9タンパク質は、血液から低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)をクリアする肝臓の能力を低下させることができ、LDL-Cは心血管疾患(CVD)の主な危険因子として認識されています。PCSK9標的はLDL-Cに対して全く新しい処置モデルを提供し、スタチン(リピトールのような)後の脂質低下の分野で最大の進歩とみなされている。

これまで、PCSK9タンパク質の阻害を標的とした2つのモノクローナル抗体薬、すなわちアムジェンのレパタとサノフィ/レジェネロンのプラリューエントが承認されています。モノクローナル抗体PCSK9阻害剤とは異なり、RNAi薬として、インクリシランは肝臓におけるPCSK9タンパク質の産生を直接遮断することによって働く。インクリシランは、ヒトRNA干渉の自然なプロセスを使用してPCSK9タンパク質をコードするmRNAと組み合わせ、mRNAレベルを低下させ、RNA干渉を介して肝臓がPCSK9タンパク質を産生するのを防ぎ、肝臓が血液からLDL-Cを除去する能力を高め、LDL-Cレベルを低下させる。

現在、リンリシランは第III相臨床開発中であり、LDL-Cを減少させる年2回の治療の能力を評価している。インクリシランは、独自の強化され安定した化学物質ESC-GalNAcコンジュゲーション技術を使用して、アルニラム製薬によって開発されました。この技術は、安定性を向上させ、薬物の肝臓標的送達を促進するために、RNA断片上のGalNAcを化学的に修飾することができる。医薬品カンパニー(TMC)は、Alnylamとライセンスおよび協力契約を締結し、グローバル開発、生産、および製品化の権利を取得しました。

他のPCSK9阻害剤に遅れていますが、クリシランの維持期間は年間2回の皮下投与しか必要としません。クレディ・スイスは以前、2024年のInclisiranの世界年間売上高は11億3000万ドルに達すると予測していた。