ファイザーPF-06939926最新データ：タンパク質の安定した発現、筋機能の持続的な改善

ファイザーは最近、米国遺伝子細胞療法学会（ASGCT）の年次総会の仮想会議で、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）遺伝子治療の第Ib相臨床試験の最新の臨床データを発表しました。 9 携帯型DMD男児の予備データによると、PF-06939926静脈内注入療法は安全性が高く、効果があり、安全なイベントを管理できることが示されています。

注入後12か月の時点で測定された複数の有効性関連のエンドポイントに関して、PF-06939926治療は、持続的で統計的に有意な改善を示しました。これには、ミニジストロフィンの持続的な発現レベルが含まれます。これは、筋肉機能を測定する実証済みの方法です。

DMDは、筋膜の安定性と機能を維持するために必要なジストロフィンをコードする遺伝子の変異によって引き起こされる、壊滅的で生命を脅かすX連鎖疾患です。 DMD患者GG＃39;筋肉の変性は年齢とともに徐々に悪化し、10代では車椅子のサポートが必要です。残念ながら、これらの患者は通常20代で病気で亡くなります。米国には約 10、000人から 12、000人のDMD患者がいると推定されています。

ファイザー希少疾患研究ユニットの最高科学責任者であるセンチェン博士は次のように述べています。治療。 DMDは重大なアンメットメディカルニーズを持つ壊滅的な病気です。フェーズIIIプロジェクトをできるだけ早く進めています。規制当局の承認後、 2020の後半にフェーズIII試験でDMD患者の治療を開始する予定です。私たちのプロジェクトは、商業規模の製造プロセスを使用したDMD遺伝子治療の最初の第III相試験になる可能性があります。プロジェクトが成功した場合、この生産能力は、規制当局の承認後、この薬を患者に迅速に提供するのに役立つと予想されます。 GGの引用;

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、進行性の筋変性と筋力低下を特徴とする深刻な遺伝性疾患です。症状は通常、3〜5歳の子供に早く現れます。この病気は主に男の子に影響を与えます。筋肉の衰弱は早くも 3 歳で始まり、最初に腰、骨盤、大腿、肩の筋肉に影響を与え、次に腕、脚、胴の骨格筋に影響を与えます。 10代では、患者はしばしば歩行能力を失い、心臓と呼吸筋が影響を受け、最終的には早死に至ります。 DMDは世界で最も一般的な筋ジストロフィーであり、DMDは{500} 3500〜5000人の出生で発生します。

pf-06939926治療を受けた最初のDMD少年

画像ソース：https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26は、調査中の組換えアデノ随伴ウイルスタイプ 9 （AAV 9）のキャプシドで、切り捨てまたは短縮されたバージョンのキャプシドを持っていますヒトの筋肉特異的プロモーターによって制御されるヒトのジストロフィン遺伝子（ミニジストロフィン） AAV 9キャプシドは筋肉組織を標的とする可能性があるため、キャリアとして選択されました。

2018で、ファイザーはPF-06939926の単回静脈内注入の第Ib相、多施設、オープンラベル、非ランダム、段階的用量漸増試験を開始しました。この試験の目的は、PF-06939926の安全性と忍容性を評価することです。その他の目標には、筋ジストロフィータンパク質の発現と分布、筋力、品質、機能の評価などがあります。

このASGCTバーチャルミーティングで提供されたデータには、 9 6〜12歳（平均年齢： 8 歳）のDMDの外来男児の研究結果が含まれていました。これらの 9 患者のうち、 3 ベクターゲノム/ kg体重（vg / kg）（低用量と見なされる）を1回の静脈内注入として受け取られた 1 E 14 PF-06939926、およびその他の 6 受信 3 E 14 vg / kg（高用量と見なされる）1回の静脈内注入。

予備安全結果：

第Ib相試験の主なエンドポイントは、PF-06939926治療から 12 か月以内にDMD外来の男児の安全性と忍容性を評価することでした。現在までのデータに基づいて、PF-06939926に関連すると疑われる最も一般的な有害事象（AE、GG gt; 40％で発生）には、嘔吐、吐き気、食欲不振、および発熱が含まれます。毎日のグルココルチコイド療法によって定義されるような、臨床的に関連する抗ジストロフィータンパク質または異常な肝機能の証拠はありません。

9 患者のうち、 3 重篤な有害事象（SAE）は投与後最初の 14 日で報告され、 1 SAEはファイザーGG＃{{4 }}; sの以前の更新。重要なのは、すべてのSAEが完全に解決され、すべての患者が最後の臨床来院中に良好に機能したことです。重度の急性呼吸不全の最初のケースには、脱水症につながる持続的な嘔吐があり、静脈内制吐剤と水分補給が必要でした。 SAEの2番目のケースには、非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）のような補体活性化を伴う急性腎障害があり、血液透析とエクリズマブ治療が必要です。 SAEの最新のケースには、血小板減少症とaHUSのような補体活性化が含まれ、血小板輸血とエクリズマブ療法が必要です。研究プロセス中の安全性の観察に基づいて、ファイザーは臨床研究プロトコルを改訂し、より多くの監視および管理システムを含めました。

副次的および探索的エンドポイントの結果

臨床試験の副次的評価項目には、ジストロフィンタンパク質濃度を測定する液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）と筋線維の分布を測定する免疫蛍光検査があります。

（1）ジストロフィンタンパク質の濃度

健康またはGGクォート;通常のGGクォート;筋肉、または既知の疾患のない筋肉、ジストロフィンの濃度はサンプルと個人の間で大きく異なり、現在、GG quot;通常のGG quot;を定義する業界標準はありません。レベル。歴史的に、ジストロフィンタンパク質の濃度はウエスタンブロットによって測定されてきました。ただし、このメソッドの制限により、ファイザーは免疫親和性質量分析のタンパク質定量化における社内の専門知識を使用して、広いダイナミックレンジと低い変動性で筋ジストロフィーのタンパク質濃度を測定する独自の検出方法を開発しました。この新しいLCMS分析メソッドは、抗ペプチド抗体が豊富なイムノアフィニティ液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（IA-LCMS / MS）分析メソッドで、前臨床種およびヒト組織でファイザーによって検証されており、米国食品医薬品局と話し合います行政（FDA）。

LCMS分析を使用して、患者のGGを比較するために正常なジストロフィンタンパク質濃度が確立されましたGG＃39;二次エンドポイントの結果。これらのGGの引用;通常のGGの引用;参照レベルは、 60 子供GG＃39のサンプルからの骨格筋生検に基づいています。第Ib相試験では、 3 低用量コホートの患者における上腕二頭筋の開腹生検の新しい結果から、 2 か月の正常な筋ジストロフィータンパク質の平均パーセンテージは{{{{{ 13}}}}。0％。高用量コホートでは、12か月のデータを持つ患者の 12 か月の 3 患者における正常な筋ジストロフィータンパク質の平均パーセンテージは、 51。6％でした。治療前後の2つのグループ間に有意差がありました（p< 0。005="" [n="9]" at="" 2="">< 0。{{19="" }}="" [n="6]" at="" 12="" か月）。="" 2="" か月に観察されたジストロフィンレベルの増加は、通常="" 12="" か月に持続し、="" 5="" 6の少年のうち、="" 2="" か月の間に微小筋ジストロフィータンパク質濃度を示しました="" 12="">

（2）筋ジストロフィータンパク質の分布

更新されたデジタルプラットフォームを使用した上腕二頭筋の2つの線量レベルのオープン筋生検、およびジストロフィンタンパク質の免疫蛍光を示す新しい定量的イメージングアルゴリズムを使用した分析による新しい結果。 3 低線量群の患者のうち、陽性線維の平均パーセンテージは、{{{{6}}}}でした。5％は、{{4 }}か月と 21。{{6}}％で1 {{6}}か月。高線量グループの 6 患者の中で、{{4}}月間での陽性線維の平均パーセンテージは 48。4％でした。高線量グループでは、 3 1 {{6}}か月のデータを持つ患者は、1 {{6}}か月で{{3 }} 0。6％。

（3）機能評価

この研究では、非盲検研究で計画された患者の数は少なく、バイアスのリスクがあるため、機能評価は探索的と見なされます。ただし、ポラリス運動機能評価尺度（NSAA）の予備的な結果は、 6 少なくとも 1 年間追跡された患者について得られ、そのうち 3 患者は低線量のPF- 06939926および 3 患者は高用量のPF-06939926を受けました。ベースライン自然史NSAAスコアは変動しますが、 6 歳以上のDMD患者のスコアは通常安定しているか低下しています。進行速度はベースラインの年齢と機能に関連しています。イギリスの自然史データベース（Muntoni et al。、PLoS ONE、 2019）がこのモデルを報告しています。独立した外部対照グループのスコアと比較して、ファイザーフェーズIb試験の患者は、1年後にベースラインレベルからNSAAスコアに有意な機能改善がありました。独立した外部対照グループは、DMDの少年を対象とした最近の過去の臨床試験から得られたもので、年齢、体重、機能に応じて特別に一致しました（特定のデータ：外部プラセボグループのNSAA合計スコアの中央値は、 4 ポイント[N= 61]、Ib期の患者の合計スコアは 3。5 ポイント[N= 6]、p=0。003）改善しました。

MRIを使用した2番目の探索的分析では、治療の{3}}か月後に大量の治療を受けた少年の大腿脂肪含有量が減少することがわかりました。 DMDの少年は通常、徐々に収縮性または除脂肪筋の喪失を示し、脂肪および線維性組織に置き換わります。この研究では、高用量治療群の少年は、外部プラセボ群と比較して脂肪レベルが低下しており、遺伝子治療がこれらの少年の筋線維の健康と質を改善する可能性があることを示唆しています。低用量群の脂肪含有量の減少はなかった。

ファイザーの希少疾患研究ユニットの最高科学責任者であるSeng Cheng博士は、次のように述べています。「これらのデータは、PF-06939926での 3 E 14 vg / kgでの治療が、は、治療可能なレベルの小さな筋ジストロフィータンパク質の発現をもたらす可能性があり、DMD患者の筋肉機能と健康の測定可能な改善につながる可能性があります。また、すべての患者、その家族、研究者、治験責任医師、その他の臨床医、および擁護団体が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの熱意、専門知識、およびコミュニティでの臨床研究と看護へのインプットを促進してくれたことに感謝します。