Zai Lab / Cullinan Oncologyが独占承認に達しました：次世代のEGFR阻害剤CLN-081が中国に導入されました！

ZaiLabとCullinanOncologyは最近、中華圏（中国本土、香港、マカオ、台湾を含む）でCLN-081の開発、製造、商品化を促進するための独占的ライセンス協力に達したと発表しました。 Cullinan Oncologyは、米国を拠点とするバイオ医薬品企業であり、がん患者に変革をもたらす可能性のある腫瘍標的療法と免疫腫瘍学療法の多様なパイプラインの開発に注力しています。

CLN-081（旧称TAS6417）は、経口小分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、EGFR変異体を発現する細胞を選択的に標的とすることができる次世代の不可逆的EGFR阻害剤です。 フェーズ1 / 2a用量漸増および拡大試験（NCT04036682）が現在進行中であり、現在、プラチナ含有化学療法または別の承認された標準療法で治療されたEGFRエキソン20挿入変異（Ex20ins）変異が非小細胞肺癌患者で受けられています細胞肺がん（NSCLC）、CLN-081の異なる用量（1日2回経口投与）を評価しました。

現在、EGFR Ex20ins変異を有するNSCLC患者については、世界的に承認された治療オプションはありません。 この分野で最も速い進歩はジョンソンGGアンプです。 ジョンソンGG＃39;の二重特異性抗体アミバンタマブは、今月の初めと終わりにすでに米国と欧州連合で販売申請を提出しています。 注目すべき他の分野には、poziotinib（Pozitinib、Luye Pharmaは中国の権利を有する）およびTAK-788（mobocertinib、武田）が含まれ、後者はGG quot; Breakthrough Therapy Drug GGquot;に含まれています。 State Drug Administration Variety"の薬物評価センター（CDE）による。 過去に少なくとも1回の全身化学療法を受けたEGFREx20insの局所進行性または転移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者の治療用。

CLN-081の化学構造（画像ソース：medchemexpress.com）

契約条件に基づき、CullinanOncologyの子会社であるCullinanPearlは、2,000万米ドルの前払いを受け取り、最大2億1,100万米ドルの開発、規制、および販売ベースのマイルストーン支払いの対象となります。 さらに、Zai Labは、CLN-081 GG＃39の中華圏での年間純売上高に基づいてカリナンにロイヤルティを支払います。 Zai Labは、中華圏でCLN-081を開発、製造、および商品化する独占的権利を取得します。

ZaiLabの創設者兼会長兼CEOであるDuYing博士は、次のように述べています。「今回カリナンと協力しているこのEGFRエクソン20挿入変異（Ex20ins）標的薬は、クラス最高の薬になる可能性があります。 Ding Medicineの既存の肺がん製品パイプラインは、この疾患分野での展開をさらに強化するための相乗効果を形成します。 中国は肺がんのEGFR変異率が最も高い地域のひとつであり、Ex20ins変異型非小細胞肺がんに対する未だ満たされていない大きな需要があります。ZaiLabは、Cullinanと緊密に協力して、これらの患者に新しい希望をもたらすことを楽しみにしています。できるだけ。"

CullinanOncologyのCEOであるOwenHughesは、次のように述べています。GGquot; Zai Labは、中華圏での臨床開発と商業化において最も理想的なパートナーです。 CLN-081の開発にご協力いただき、誠にありがとうございます。 市販されているEGFR阻害剤はありません。 エクソン20の挿入変異の問題を完全に解決することができます。既存の有効性と安全性のデータを備えたCLN-081は、このような変異を持つ患者の治療に対する満たされていない大きなニーズを満たすことができると信じています。 Zai Lab Cooperationと会い、中国でCLN-081の開発をできるだけ早く開始することを楽しみにしています。"

現在、EGFR変異を標的とするTKIが開発され承認されていますが、これらのTKIは、EGFRエクソン20挿入変異（Ex20ins）に対してはほとんど効果がありません。 EGFR Ex20insを伴う進行NSCLC患者の全生存期間（mOS）の中央値は約9ヶ月です。 対照的に、感受性の高い変異を伴う進行NSCLC（Ex19del、L858Rなど）の患者のmOSは約40か月です。 したがって、WTによる毒性を低減することで有効性を最大化し、治療域を強化するために、野生型（WT）EGFRに影響を与えることなくEx20ins変異を標的とする新しいEGFR-TKIを開発する緊急の必要性があります。

CLN-081は、Ex20ins変異に対して活性を持つ新しいタイプの経口EGFR阻害剤です。 この薬剤は、WT-EGFRよりも高い選択性を持つ強力なEx20ins変異阻害剤であり、その臨床治療ウィンドウが、ほとんどの承認済み/開発中のEGFR-TKIよりも広い可能性があることを示しています。

今年9月のESMO仮想会議で発表された最初のヒト第1 / 2a相臨床試験の中間結果（（詳細はクリック：EGFRエクソン20挿入変異を伴うNSCLCにおけるCLN-081の予備的安全性と活性（Ins20））データカットオフ（2020年9月1日）時点での第1相用量漸増試験の22人の患者のデータを含めると、用量範囲は30〜150 mg、1日2回経口投与です。データはCLN-081が許容できる安全性を示しています。用量制限毒性（DLT）、グレード3以上の薬物関連有害事象はありませんでした。最も一般的な薬物関連有害事象には、皮膚発疹および乾燥皮膚が含まれました。グレード1薬物関連下痢の1例のみが観察されました。

治療を受けたEGFREx20ins NSCLC患者のこのグループ（80 %以上の患者が免疫腫瘍学療法と標的療法を含む2つ以上の全身治療オプションを受けた）では、印象的な結果が複数の用量レベルで観察されました。 30mgの初期用量レベルを含む予備的な抗腫瘍活性を奨励する。 治療を受けた22人の患者のうち、17人の患者はデータカットオフ時に客観的反応を評価することができ、5人の患者はまだ最初のスキャン時間に達していませんでした。 評価可能な反応を示した17人の患者のうち、6人は客観的寛解（全体的な寛解率ORR = 35 %）を経験し、そのうち2人は部分寛解（PR）を確認し、3人はまだ確認スキャン時間に達していない部分寛解を示しました。 1未確認の部分的緩和。 残りの11人の患者は、安定した疾患（疾患制御率DCR = 65 %）のすべての患者で有効性を評価でき、標的病変の範囲は+3%です。 -21 %に。 これらの11人の患者のうち、9人の患者はデータカットオフの時点で安定した状態でした。

以前にポジオチニブおよび/またはTAK-788（モボセルチニブ）を投与された4人の患者のうち、2人が部分寛解を達成したことは特に言及する価値があります（PR、1人が確認済み、1人が未確認）これら2人の患者が治療を受ける時間の中央値は5でした月（範囲：3-8ヶ月）。

Poziotinib（Poziotinib）の化学構造（画像ソース：selleck.cn）

Poziotinibは、Hanmei Pharmaceuticalによって開発された汎HERチロシンキナーゼ阻害剤であり、EGFREx20insを強力に阻害することができます。 LuyePharmaは中国市場への権利を持っています。

TAK-788（mobocertinib）は、武田薬品が開発した次世代の強力で選択的な小分子TKIであり、EGFRおよびHER2のエクソン20挿入変異を標的としています。 TAK-788（mobocertinib）は、今年4月に米国FDAから画期的医薬品指定（BTD）を付与され、国家医療製品局（NMPA）の「画期的医薬品評価センター（CDE）」に含まれていることは注目に値します。 」今年の10月に。 治療薬GGquot; 過去に少なくとも1回の全身化学療法を受けたEGFREx20insの局所進行性または転移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者の治療に使用されます。

モボセルチニブの化学構造（写真提供：medchemexpress.cn）

現在、この特定のタイプのNSCLCに対する承認された治療計画は世界的にありません。 第1/2相臨床試験では、TAK-788（モボセルチニブ、160 mg、1日1回経口投与）は、EGFR Ex20ins変異を有し、以前に全身化学療法を受けた腫瘍を有する局所進行または転移性NSCLC患者の治療に強力な有効性を示しました。自由生存期間（PFS）は7.3か月であり、全体的な奏効率（ORR）は43％でした（n=12/28）。 この試験では、TAK-788（モボセルチニブ）の安全性は制御可能であり（n=72）、最も一般的な治療関連の有害事象は下痢（85％）、悪心（43％）、発疹（36％）、および嘔吐（29％））そして食欲減退（25％）。

さらに、今月の初めと今月末に、ジョンソンGGアンプ。 ジョンソンは、プラチナ含有化学療法の失敗後の疾患進行とEGFR運搬の治療のために、二重特異性抗体amivantamab（JNJ-61186372、JNJ-6372）を米国FDAとEUEMAに提出しました。 Ex20ins変異を伴う転移性NSCLCの患者。 これは、EGFREx20ins変異を有するNSCLC患者の治療のために欧州連合と米国によって提出された最初の規制申請です。 承認された場合、アミバンタマブは、EGFREx20ins変異体NSCLCを特異的に標的とする最初の治療法になります。

アミバンタマブの作用機序

今年の3月、amivantamabは米国FDAから画期的治療薬指定（BTD）も付与されました。 第1相CHRYSALIS試験（NCT02609776）のデータは、EGFR Ex20ins変異を有する進行NSCLC患者において、アミバンタマブ治療が永続的な寛解を示したことを示しました：（1）すべての評価可能な患者の中で、全体の奏効率（ORR）は36％でした。奏効（DOR）は10か月であり、臨床的有益率（≥部分奏効[PR] +疾患安定性≥12週間）は67％です。 （2）以前にプラチナ含有化学療法を受けたことがある評価可能な患者のうち、ORRは41％、中央値DORは7か月、臨床的有益率は72％でした。