転移性Uveal黒色腫(MUM):1年生存率は57%と高い!

IDEAYAバイオサイエンスは、合成致死性標的薬の研究開発に専念する精密腫瘍学会社です。最近、同社は進行中のフェーズ1/2臨床試験(NCT03947385)のデータを発表しました。試験は、転移性Uveal黒色腫(MUM)および皮膚黒色腫を含む固形腫瘍の治療のためのダロヴァセルチブ(IDE196)単剤療法およびビニメチニブとの組み合わせを評価する。

その結果、MUMのダロバセティブ単剤治療は強い効果を示し、1年間の生存率は57%(過去データは37%)であった。13.2ヶ月(約7ヶ月の履歴データ)の中央値の全生存期間(OS)。また、部分的寛解の2例(ORR=22%)ダロヴァゼールチブとビニメチニブの併用治療で観察されたが、過去のデータは0〜5%であった。

ダロヴァサーチブの化学構造(画像ソース:selleckchem.com)

ダロヴァサーチブは、臨床段階におけるPKCの強力かつ選択的な低分子阻害剤である。PKCは、グパーゼGNAQおよびGNA11の下流に作用するプロテインキナーゼである。IDEAYAはノバルティスからダロバセティブの独占的なグローバルライセンスを取得しました。以前は、ノバルティスはMUMの治療のための第1相臨床試験を実施しました。

MUMは、高頻度のGNAQまたはGNA11遺伝子変異を有する眼癌の一種であり、PKC活性に依存する。ノバルティスが実施した第1相臨床試験は、ダロヴァゼールティブの初期の臨床活動および耐容性を証明した。現在、IDEAYAは、MUM、皮膚黒色腫、大腸癌を含むGNAQ/GNA11活性化突然変異を有する様々な腫瘍を治療するためのダロヴァサーチブ単剤療法および併用療法を評価するための多くの臨床試験を実施している。

テネシー州のサラ・キャノン研究所で黒色腫と皮膚癌研究のアソシエイト・ディレクターを務めるメレディス・マッキーン(MD)は、「MUM治療では、ダロバセチブ・モノセラピーの1年間の生存率データは非常に励みになり、優れています。病気の歴史的生存率のため。さらに、MUMの早期分寛解治療におけるダロヴァゼールチブとビニメチニブの組み合わせも非常に刺激的であり、歴史的寛解率は0から低の1桁の割合の範囲である。データセットの成熟を楽しみにしています。

1. 固形腫瘍の治療における単剤としてのダロヴァサルチブの臨床的有効性

2021年4月13日のデータおよび分析期限の時点で、IDEAYAとノバルティスが実施したフェーズ1/2臨床試験では、ダロヴァシールティブ単剤BID(1日2回)治療を受けたMUMの合計81例が患者と皮膚黒色腫患者7例を登録した。固形腫瘍の有効性評価基準のバージョン1.1(RECIST v1.1)によれば、合計88人の患者が安全性について評価することができ、81人の患者が有効性について評価することができる。レポートされたデータは暫定的なものであり、ロックされていないデータベースに基づいています。臨床試験の単一療法グループの評価とフォローアップはまだ続いています。

予備的な結果は、(1)第2ライン、第3ライン、および重度の前治療(以前に受けた7-8プログラム)MUM患者で観察された1年間の全生存率は57%(95%CI:44%)、69%であり、全体生存期間(OS)の中央値は13.2ヶ月であった。同様のMUM人口では、1年間のOS率は37%、OSの中央値は7ヶ月でした。(2)75人の貴重なMUM患者のうち、61%(n=46)が腫瘍容積の減少を有し、20%(n=15)が>30%の標的病変減少を有し、1例が完全寛解を確認した。(3)皮膚黒色腫コホートでは、貴重な患者(n=5)の80%(n=4)が腫瘍量を減少させ、1個の部分寛解を確認した。(4)ダロヴェルチブ単療法の全体的な安全性は、主に一般的な低グレードであるが管理可能な胃腸毒性および低血圧を含む以前の報告と一致する。

2. MUMの治療におけるダロヴァサーチブおよびビニメチニブの臨床的有効性

ダロヴァセルチブとビニメチニブの組み合わせは、ファイザーと署名した臨床試験協力と薬物供給契約に従って評価されており、ダロヴァセルチブとビニメチニブの併用治療群で約40人の患者の目標を支持するために2社によって改訂されています。

2021年4月13日のデータと分析の締め切り時点で、MUM患者24名がダロヴァゼールチブとビニメチニブ併用試験に登録され、8人の患者が組み合わせの第1/2用量拡張コホート研究に参加した。レポートされたデータは暫定的なものであり、ロックされていないデータベースに基づいています。ダロヴァサーチブとビニメチニブの併用臨床試験が進行中です。

予備的な結果は、次の結果を示しました: (1) RECIST 1.1ガイドラインに従い、2例(22%)少なくとも2つのベースライン後スキャンを受けたMUM患者のうち9人のうち、部分的寛解が確認された1人と未確認の部分的寛解を含む部分的寛解が観察された。緩和策 (-40.5%)確認スキャンを待っている.(2)少なくとも1つのベースライン後スキャンを受けた貴重なMUM患者の79%が腫瘍収縮を示した。全体的な応答率 (ORR) データはまだ成熟しておらず、フォローアップは継続中です。(3)フェーズ1/2用量拡張の併用用量は、より大きな治療コホートにおける活性および全体的な許容度の期待に基づいて選択される。(4)MUM患者では、アロバセチブとビニメチニブ併用療法の治療に関連する観察された有害事象には、主に吐き気、嘔吐、下痢、発疹、浮腫、AST/ALT増加およびCK増加(>10%)、低血圧(<>

MUMにおけるIDEAYAの臨床開発戦略は、MEK阻害剤ビニメチニブとの組み合わせを含むダロヴァサルチブの組み合わせと、cMET阻害剤クリゾチニブ(クリゾチニブ)との別の臨床研究に焦点を当てています。各研究は、臨床試験や医薬品供給契約のためにファイザーと協力に基づいています.