進行性肝内胆管癌の治療における共有結合FGFR阻害剤フチバチニブ

日本の製薬会社大鵬薬品工業の腫瘍学会社である大鵬薬品工業は、最近、米国癌学会（AACR）2021の会議で、共有結合で結合したFGFR阻害剤フチバチニブ（TAS-120）フェーズ2FOEN​​IX-CCA2研究を発表しました。 有効性と安全性のデータ。 これは、FGFR2遺伝子再構成（遺伝子融合を含む）を有し、少なくとも1つ受けた局所進行性または転移性肝内胆管癌（肝内胆管癌、iCCA）の患者の治療のためにフチバチニブを評価しているシングルアーム、マルチセンター研究です。治療の失敗。 。

この試験では、FGFR2遺伝子再構成（遺伝子融合を含む）の103人の患者が以前に1つ以上の全身療法を受け、局所進行または転移性の切除不能なiCCA患者が、疾患が進行するか許容できない毒性になるまで1日1回20mgのフチバチニブを投与されました。

結果は、研究が客観的奏効率（ORR）GGgtの主要評価項目に到達したことを示しました。 独立したセンターのレビューと評価によって決定された20％：フチバチニブのORRは41.7％でした。 副次的評価項目に関しては、寛解は持続的であり、寛解期間の中央値（DOR）は9.7か月、寛解の72％は6か月以上、疾患制御率（DCR）は82.5％でした。 無増悪生存期間（PFS）の中央値は9.0か月、全生存期間（OS）の中央値は21.7か月であり、患者の72％が12か月で生存しました。

安全性の観点から、一般的な治療関連の有害事象（TRAE）は、高リン血症（85％）、脱毛（33％）、口渇（30％）です。 最も一般的なグレード3のTRAEは高リン血症（30％）であり、適切な治療を行うと消失します。 グレード4のトランスアミナーゼが上昇した症例が報告され、治療に関連した死亡は報告されていません。

この研究の主任研究者であり、マサチューセッツ総合病院の癌センターの腫瘍学者であるリピカ・ゴヤル医学博士は、次のように述べています。または他の再配置。 フチバチニブは有意義な治療的寛解を示したため、ORRは41.7％であり、寛解の持続性は良好でした。 これらの結果は、胆管癌の精密医療の可能性の別の例を表しており、承認された場合、フチバチニブは難治性のCCA治療オプションを持つ患者に新しい解決策を提供する可能性があることを示しています。"

フチバチニブ（TAS-120）の分子構造（写真提供：macklin.cn）

2021年2月、FOENIX-CCA2試験のデータに基づいて、米国FDAは、FGFR2遺伝子再構成（遺伝子融合を含む）を有し、以前に胆管癌（遺伝子融合を含む）の治療を受けた局所進行または転移患者の治療にフチバチニブ画期的薬剤指定（BTD）を付与しました。 CCA）患者。 2018年、FDAは、CCAを治療するためのフチバチニブの希少疾病用医薬品指定（ODD）も付与しました。

フチバチニブ（TAS-120）は、研究が不十分で、経口的で、強力で、選択的で、不可逆的なFGFR1、2、3、および4の小分子阻害剤です。 現在、FGFR1-4遺伝子が異常な進行性固形腫瘍の治療薬として開発されています。 患者（胆管癌を含む）の潜在的な治療法。 FGFR1-4遺伝子異常を有する腫瘍では、フチバチニブはFGFR1-4のATP結合ポケットに選択的かつ不可逆的に結合し、FGFRを介したシグナル伝達経路の阻害、腫瘍細胞増殖の低下、および腫瘍細胞死を引き起こします。 。

大鵬薬品工業のシニアバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサーであるマーティンJ.バークホーファー医学博士は次のように述べています。 楽しみにしています。 これらのデータを規制当局と共有して、この重要な治療薬の承認をサポートしてください。"

胆管癌（CCA）は胆管に発生する癌であり、その解剖学的起源によって分類できます。肝内胆管癌（iCCA）は肝内胆管に発生し、肝外胆管癌（eCCA）は肝外胆管に発生します。 。 CCA患者は通常、診断された時点で予後不良の後期または後期にあります。 CCAの発生率は地域によって異なり、北米とヨーロッパでの発生率は0.3-3.4 / 100,000です。 iCCA（すべてのSEERステージを合計）の5年生存率は9％です。

CCAの主な治療法は外科的切除です。 腫瘍を手術で完全に切除できず、手術で切除した組織の縁にがん細胞が見られる場合（陽性縁とも呼ばれます）、放射線療法と化学療法を使用できます。 ステージ3とステージ4のどちらのがんも手術で完全に取り除くことはできません。 現在、標準的な治療オプションは、放射線療法、緩和ケア、肝移植、手術、化学療法、およびインターベンショナルラジオロジーに限定されています。

線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）は、腫瘍細胞の増殖、生存、遊走、血管新生（新しい血管の形成）において重要な役割を果たします。 FGFRの融合、再配列、乗換え、遺伝子増幅は、さまざまな腫瘍の発生と発症に密接に関連しています。 FGFR2の融合または再配列は、ほぼ例外なくiCCAで発生し、患者の10〜16％で観察されます。

ペマザイア-ペミガチニブ（FGFR阻害剤、画像ソース：medchemexpress.cn）

CCA標的療法に関しては、Cinda GG＃39の生物学的パートナーであるIncyteによって開発された薬剤Pemazyreが、2020年4月と2021年3月に、それぞれ米国、欧州連合、日本から、以前に受けた治療の治療薬として承認されました。 FGFR2融合または再発局所進行性または転移性胆管癌で外科的に切除できない患者。

Pemazyreは、米国、日本、および欧州連合における胆管癌の最初で唯一の標的療法であることに言及する価値があります。 この薬は、腫瘍細胞のFGFR2をブロックすることにより、腫瘍細胞の成長と拡散をブロックすることができます。 胆管癌は深刻なアンメットメディカルニーズを伴う壊滅的な癌であるため、ペマザイアは以前に希少疾病用医薬品ステータス、画期的医薬品ステータス、優先審査ステータス、および加速評価を付与されています。

Pemazyre GG＃39;の医薬品有効成分ペミガチニブは、FGFR異性体1、2、および3に対する強力で選択的な経口小分子阻害剤です。前臨床試験では、ペミガチニブはFGFRを有する癌細胞に対して強力で選択的な薬理活性を有することが確認されています。遺伝子の変化。

Pemazyre GG＃39;の米国、日本、および欧州連合における規制当局の承認は、FIGHT-202試験に基づくデータに基づいています。 この試験は、ペマザイアの有効性と安全性を評価するために以前に治療を受けた局所進行性または転移性胆管癌の患者を対象に実施されました。 この研究の結果は、最近、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）2019会議で発表されました。 データは、FGFR2融合または再配列（コホートA）の患者の間で、追跡期間中央値15か月、ペマザイア単剤療法の総数が36％（主要評価項目）であり、期間中央値が奏効（DoR）は7.49ヶ月（二次エンドポイント）でした。

2018年12月、Cinda Biotechは、中国本土、香港、マカオ、台湾での単剤療法または併用療法における3つの薬剤（イタシチニブ、パルサクリシブ、ペミガチニブ）の臨床開発を促進するために、インサイトと戦略的協力および独占的ライセンス契約を締結しました。 そして商品化。 協力契約の条件によると、IncyteはCinda Bioから4000万米ドルの頭金を受け取り、2019年に中国で新薬申請を最初に提出した後の2回目の2,000万米ドルの現金支払いを受け取ります。さらに、Incyte最大1億2900万ドルの潜在的な開発マイルストーン支払いと最大2億250万ドルの潜在的な商業マイルストーン支払いの対象となります。