Eli Lilly Verzenio：HR + / HER2のリスクを低減した最初のCDK4 / 6阻害剤-高リスクの早期乳がん再発！

イーライリリーは最近、2020年のサンアントニオ乳がん仮想シンポジウムで、標的となる抗がん剤ヴェルゼニオの第III相モナークE試験の主な結果分析の追加データを発表しました（アベマシクリブ）乳がんの治療：追跡期間中央値19.1か月、標準と比較して補助内分泌療法（ET）と比較して、Verzenioと標準補助ETを併用すると、乳がん再発のリスクが28.7％大幅に減少しました（HR=0.713; 95％CI：0.583、0.871; p=0.0009）。

Verzenioは、HR + / HER2の高リスク早期乳がん患者のがん再発リスクを統計的に有意に低下させることが示された最初のCDK4 / 6阻害剤です。 これは重要なマイルストーンであり、早期乳がんの治療を変える可能性があります。このモデルは、CDK4 / 6阻害剤カテゴリーの最初のマイルストーンでもあります。

monarchEは、世界38か国の600を超える臨床施設で5637人の高リスクHR + / HER2早期乳がん（eBC）患者を登録した、多施設共同無作為化非盲検第3相試験です。 高リスクとは、リンパ節へのがん細胞の拡散、大きな腫瘍サイズ、または高い細胞増殖（腫瘍グレードまたはKi-67インデックスによって決定される）を指します。 この研究では、患者は1：1でランダムに割り当てられ、標準補助ETおよび標準補助ETと組み合わせたVerzenio（150 mg、1日2回）を投与されました。 患者は2年（治療期間）または中止基準に達するまで受けます。 治療期間が終了した後、すべての患者は5〜10年間ET治療を受け続けます。

会議で発表されたデータは、追跡期間中央値19.1か月で、Verzenioを標準アジュバントETと組み合わせると、標準アジュバント内分泌療法（ET）と比較して乳がん再発のリスクが28.7％有意に減少したことを示しました。 （HR=0.713; 95％CI：0.583、0.871; p=0.0009）。 この統計的に有意な改善は、2つのグループ間の2年間の無増悪生存期間（IDFS）の3％の違いに対応します（Verzenioグループで92.3％、コントロールグループで89.3％）。 会議のデータには、2020年9月に事前に計画された中間分析結果が発表されてからさらに3.6か月のフォローアップが含まれていました（フォローアップの中央値は15.5か月）。 研究の開始以来、1,400人以上の患者が2年間の治療を完了しました。

主な結果分析のタイミングは、ITT（intention-to-treat）集団の2つのグループで観察されたIDFSイベントの数によって決定されました。 事前に指定されたすべてのサブグループで観察された統計的に有意な利点は一貫しています。 標準的なアジュバントETと比較して、Verzenio +の標準的なアジュバントET治療は、遠隔無増悪生存期間（DRFS）も改善します。 中間分析では、併用薬は転移性疾患のリスクを28.3％減少させました。 さらに3.6か月のフォローアップの後、併用薬は転移性疾患のリスクを31.3％減少させました（HR：0.687; 95％CI：0.551、0.858）。 この試験の安全性データは、Verzenioの既知の安全性条件と一致しており、新しい安全性シグナルは観察されていません。 中間分析の結果と比較して、有害事象の増加は最小限でした。

Ki-67インデックスに基づく主要な二次分析では、monarchE研究に登録された患者に対するIDFS治療の利点が評価されました。 Ki-67が高い（20％以上）腫瘍の患者では、Verzenio +標準アジュバントETは、標準アジュバントETグループと比較して乳がん再発のリスクを30.9％有意に減少させました（HR：0.691; 95％CI ：0.519、0.920）。 Ki-67は、細胞増殖が高く、再発のリスクが高いバイオマーカーです。 フェーズ3登録試験でKi-67≥20％のしきい値でKi-67の有用性を前向きに評価するために、標準化された分析方法が使用されたのはこれが初めてです。 これらの結果は、Ki-67≥20％をリンパ節転移、腫瘍サイズ、グレード、およびその他の臨床病理学的特徴と組み合わせて、HR + / HER2-早期乳がん再発のリスクが高い患者を特定できることを示唆しています。

monarchE試験のすべての患者は、全生存期間およびその他のエンドポイントを評価するために引き続きフォローアップされます。 イーライリリーは、2020年末までに規制当局に調査データを提出する予定です。

乳がんは、世界中の女性の間で最も一般的ながんです。 乳がんの90％は早期に診断されていると推定されています。 乳がんの約70％はHR + / HER2-であり、これは最も一般的なサブタイプです。 HR + / HER2-サブタイプでも、乳がんは複雑な疾患であり、がんがリンパ節に転移しているかどうか、腫瘍の生物学的特性など、多くの要因が再発のリスクに影響を及ぼします。

乳がんの治療は進歩していますが、HR +およびHER2と診断された患者の約30％-早期乳がんは再発のリスクがあり、不治の転移性疾患を発症する可能性があります。 リンパ節に転移した乳がん、より大きな腫瘍、より高い腫瘍グレードなど、特定の臨床的および/または病理学的特徴により、がん再発のリスクが高まります。 この領域の発達を促進し、早期乳がんの再発を防ぎ、不治の転移の発生を防ぐために、新しい治療オプションが必要です。

Verzeniosの有効成分はアベマシクリブは、サイクリン依存性キナーゼ4/6（CDK4 / 6）を選択的に阻害し、細胞周期制御を回復し、腫瘍細胞の増殖を阻止することができる経口標的CDK4 / 6阻害剤です。 制御されていない細胞周期は、癌の特徴です。 CDK4 / 6は多くの癌で過剰に活性化しており、制御不能な細胞増殖を引き起こします。 CDK4 / 6は細胞周期の重要な調節因子であり、細胞周期の成長期（G1期）からDNA複製期（S1期）への移行を引き起こす可能性があります。 エストロゲン受容体陽性（ER +）乳がんでは、CDK4 / 6は非常に頻繁に過剰に活動し、CDK4 / 6はERシグナル伝達の重要な下流標的です。 前臨床データは、CDK4 / 6とERシグナル伝達の二重阻害が相乗効果を持ち、G1期のER +乳がん細胞の増殖を阻害できることを示しています。 臨床的証拠はまた、アベマシクリブが血液脳関門を通過することを示しています。 乳がん患者を含む進行がん患者では、脳脊髄液中のアベマシクリブとその活性代謝物（M2およびM20）の濃度は、非結合血漿濃度と同等です。

Verzenioは、HR + / HER2-進行性または転移性乳がんの患者さんの治療薬として2017年10月に販売が承認されました。 この薬は以下に適しています：（1）閉経後の女性のための最初の内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤（AI）と組み合わせる（2）内分泌療法を進歩させた女性のためのフルベストラントと組み合わせる。 （3）単剤療法として、転移性疾患を制御するために内分泌療法および化学療法を受けたが進行した成人患者に使用されます。

現在、イーライリリーのヴェルゼニオ、ファイザーのイブランス（パルボシクリブ）、ノバルティスのキスカリ（リボシクリブ）に加えて、多くのCDK4 / 6阻害剤が市場に出回っています。