TP53変異骨髄異形成症候群(MDS)の治療において、エプネタポプト+アザシチジンはアザシチジンよりも優れています!

アプレア・セラピューティクスは、米国ボストンに本社を置くバイオ医薬品会社で、腫瘍抑制タンパク質p53を再活性化できる革新的ながん治療薬の開発と商業化に注力しています。最近、同社は、TP53突然変異骨髄異形成症候群(MDS)の治療において、アザシチジン(AZA)およびAZA単剤療法と組み合わせたエプレンタポプト(APR-246)を評価する第3相臨床試験の主な結果を発表した。有効性と安全性。

エプネタポプ(APR-246、PRIMA-1METとも呼ばれる)は、変異体および不活化p53タンパク質を野生型p53の立体構造および機能に復元し、それを再活性化し、プログラムされた細胞死のヒト癌細胞を誘導することが示されている小分子である。

今回発表された結果は、試験が完全応答率(CR)の主要なエンドポイントに達しなかったことを示した:データカットオフでは、AZAグループと比較して、eprenetapopt+AZAグループのCRは高かったが、統計的有意性に達しなかった。154人の治療意向(ITT)人口のうち、エプネタピット+AZAグループのCRは33.3%(95%CI:23.1%-44.9%)、AZAグループは22.4%(95%CI:13.6%-33.4%)でした。(p=0.13)。

データカットオフの時点では、特定の二次エンドポイント(客観的応答率[ORR]および応答期間[DOR])の分析はエプネタポプ+AZA群にとって有益であると思われたが、統計的に有意な差はなかった。2つのグループの全生存率(OS)中央値は類似している。研究でCRに到達しなかった他の患者はまだ治療を受けており、データは統計分析計画で指定された将来の事前指定された時点で分析されます。エプネタポプトとAZAの組み合わせは十分に許容され、有害事象プロファイルは、前の第2相臨床試験と同様であった。患者のフォローアップ時間が長くなるにつれて、試験データ(二次エンドポイントを含む)のフォローアップ分析が行われる。同社は、将来の科学会議でこれらのデータを公開する予定です。

アプレアの最高医療責任者であるEyal Attar博士は、「トップラインの結果が統計的有意性に達しなかったことに失望していますが、エプレネタポプトはTP53変異悪性腫瘍患者に臨床的利益をもたらすと考えています。データが成熟し続ける中で、我々はデータを分析し、まだ研究治療を受けている患者を追跡し続けます。他の臨床試験は引き続き進展しており、臨床開発計画の実施に引き続き取り組んでいます。

APR-426 分子構造(画像ソース:selleck.cn)

MDSは造血幹細胞の悪性腫瘍である。骨髄は、健康な血液細胞の十分な数を生成することはできません。MDS患者の約30〜40%が急性骨髄性白血病(AML)に進行し、p53腫瘍抑制タンパク質の突然変異は、疾患の進行および全体的な予後不良につながると考えられている。

アザシチジンと組み合わせたエプレネタポプトは、TP53変異MDSおよびAML患者の治療において強い有効性を示している。2020年6月に開催された第25回欧州血液学会(EHA)会議で発表されたフェーズ2の研究データは、MDS患者では、全体の応答率(ORR)が75%、完全応答率(CR)が57%であることを示した。AML患者では、ORRは78%、CRは33%であった。全生存期間の中央値(OS)は12.1ヶ月で、治療の少なくとも3サイクルを受けた患者のOSの中央値は13.7ヶ月であった。

p53腫瘍抑制遺伝子は、ヒト腫瘍において最も一般的な変異遺伝子であり、ヒト腫瘍の約50%を占める。これらの突然変異は、通常、抗癌剤耐性および全生存不良に関連しており、癌治療における主要なアンメット医療ニーズを表す。

エプネタプト(APR-246、PRIMA-1METとも呼ばれる)は、変異体p53の活性を回復させ、アポトーシスを誘導することができる小分子である。エプネタポプトは、システインを介して変異p53に結合し、p53野生型の立体構造および機能を回復させるマイケル受容体である活性化合物メチレンキヌクリジノン(MQ)に変換することができるプロドラッグである。エプネタポプトは、変異体および不活性化p53タンパク質を再活性化することが示されており、それによってヒト癌細胞のプログラム死を誘導する。

エプレネタポムは、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)および卵巣癌を含む前臨床抗腫瘍活性において、様々な固形癌および血液癌で観察されている。さらに、エプネタポプは、従来の抗癌剤(化学療法など)や、新しいメカニズムベースの抗癌剤および免疫腫瘍学チェックポイント阻害剤との強い相乗効果を有することが観察されている。前臨床試験に加えて、第1/2期の臨床プロジェクトが完了し、EPrenetapoptがTP53遺伝子変異を有する癌性悪性腫瘍および固形腫瘍における良好な安全性、生物学的および確認された臨床応答を有することを確認した。TP53変異MDSの第一線治療のためにAZAと組み合わせたエプネタポプトの主要な第3相臨床試験が完了し、血中悪性腫瘍および固形腫瘍の治療のための他の臨床試験が進行中である。

以前は、米国FDAは、MDSの治療のためのエプネタプト画期的な薬物指定(BTD)、孤児薬指定(ODD)、およびファーストトラック指定(FTD)を付与しました。さらに、FDAはまた、AMLの治療のためのエプネタポプトファーストトラック指定(FTD)を与えました。欧州医薬品庁(EMA)はまた、MDS、AML、および卵巣癌の治療のための孤児薬の指定をエプネタポプトを与えました。

エプレナタポプに加えて、アプレアは、TP53変異癌細胞株において高い経口生物学的利用能を示し、エプネタポプトと比較して有効性を高めた新世代の低分子p53再活性化剤であるAPR-548を有する腫瘍マウスに対する経口投与後に有効であり、生体内での腫瘍増殖の抑制を示した。APR-548の第1相臨床試験は、2021年第1四半期に開始される予定です。