EU CHMP はオヌレグの承認を推奨 (アザシチジン)

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)は最近、欧州医薬品庁(EMA)人用医薬品委員会(CHMP)が、オヌレグ(アザシチジン300mg錠、CC-486)が承認されるべきであることを示唆する肯定的なレビューを発表したと発表した。第1ラインの経口維持療法として、誘導療法の後に血小板数の完全寛解(CR)または完全寛解(CRi)を治療するために使用され(統合療法の有無にかかわらず)、造血幹細胞の移植を受けた成人患者(ASCT)には不適当または不適当である。さて、CHMPの意見は審査のために欧州委員会(EC)に提出され、通常は2ヶ月以内に最終審査決定を下します。

承認された場合、Onuregは、最初の寛解で広範なAMLサブタイプの患者を治療するために使用することができるヨーロッパで最初の唯一の1回限りの経口初行維持療法になります。Onuregがリストされた後、それは新しい維持処置計画のためのAML患者グループの緊急の医療ニーズに対処する。重要なQUAZAR AML-001研究からのデータは、AMLの最初の寛解を有する患者において、オヌレグ第一線維持治療はプラセボと比較して有意な全生存期間(OS)および無再発生存(RFS)の利点を示したことを示した。サブグループ分析は、OSの利益がCRまたはCRi患者において一貫していることを示した。

米国では、Onuregは2020年9月に初めて寛解したAML患者の継続的な治療のためにFDAによって承認されました。寛解中で集中的な治癒療法(ASCTなど)を完了できないAML患者の成人患者に対する継続的な治療。AMLは、成人における最も一般的な急性白血病の一つである。

それは、Onuregが寛解の患者のためにFDAによって承認された最初で唯一の継続的なAML治療であることを言及する価値があります。Onuregは優先審査プロセスを通じて承認されました。投薬の面では、病気が進行するか、または容認できない毒性が発生するまで、Onuregは継続することができます。薬物動態パラメーターの有意な違いのために, Onureg は、静脈内または皮下アザシチンを置き換える必要があります。.

オヌレグの有効な医薬品成分は、DNAおよびRNAに結合できる経口低メチル化剤であるCC-486(アザシチジン)であり、長期暴露による連続的なエピジェネティックな調節を可能にする。現在、この薬剤は、様々な造型腫瘍の治療のためのエピジェネティックな修飾因子として開発されている。薬物の作用の主なメカニズムは、DNA低メチル化および骨髄内の異常な造血細胞への直接細胞毒性であると考えられている。低メチル化は、分化および増殖に不可欠な遺伝子の正常な機能を回復する可能性があります。

アザシチジン化学構造

AMLは急性白血病の最も一般的なタイプです。AMLは骨髄から始まりますが、すぐに血流に入ります。正常な血液細胞の発達とは異なり、AMLでは、骨髄中の異常な白血球の急速な蓄積が正常な血液細胞の産生を妨げ、健康な白血球、赤血球、および血小板の減少をもたらす。AMLは複雑で多様な疾患であり、様々な遺伝子変異に関連しています。放置すると、通常、状態は急速に悪化する。

AMLを有する新たに診断された成人患者は、通常、誘発化学療法を通じて完全寛解を達成することができるが、多くの患者は再発し、悪い結果を経験する。寛解の患者は、再発のリスクを減らし、全体的な生存期間を延長できる治療計画を緊急に必要とします。

CHMPの肯定的なレビュー意見は主要なフェーズIII QUAZAR AML-001研究の有効性および安全性の結果に基づいている。この研究は、集中的な誘発化学療法を受けた後に最初の完全寛解(CRまたはCRi)を達成し、スクリーニング時にASCTに適していなかった新たに診断されたAML患者に対して行われた。第一線維持治療として、Onuregの有効性と安全性を評価した。結果はプラセボと比較して、Onuregが第1ラインの維持処置(中央値OS:24.7ヶ月対14.8ヶ月、p=0.0009)でほぼ10ヶ月の全体的生存期間(OS、プライマリエンドポイント)を有意に改善したことを示し、再発のない生存期間(RFS、主要な二次エンドポイント)は2倍以上(PFSの中央値:10.2ヶ月対4.000、000000)を有意に増加させた。を示し、結果は統計的および臨床的に有意な改善を示した。

ブリストル・マイヤーズスクイブの血液学開発担当シニアバイスプレジデント、ノア・バーコウィッツ(MD)は、「ヨーロッパは、急性骨髄性白血病患者、特に自宅で服用できる経口レジメンの全体的な生存率を拡張するメンテナンス治療オプションを緊急に必要としています。急性骨髄性白血病患者は、誘導療法を通じて寛解を得るが、治療の寛解期間が短い場合があり、特に幹細胞移植の対象とならない患者では再発のリスクが依然として高い。我々は欧州委員会の決定を期待し、我々は革新的な治療法を提供することにコミットしている、患者の長期的な予後を改善することに基づいて、Onuregは適切な患者に提供される。

QUAZAR AML-001は、国際的な、無作為化された、二重盲検、プラセボ制御フェーズIII研究です。登録された患者は、集中的な誘発化学療法後≥55歳、デノボまたは二次急性骨髄性白血病、中または高リスク細胞遺伝学、最初の完全寛解(CR)または不完全な血液回復(CRi)による完全寛解であった。研究者の選択に応じて、患者は集中誘導化学療法を受け、統合化学療法の有無にかかわらず、研究開始前に造血幹細胞移植(HSCT)の候補ではないと考えられていた。

集中誘導化学療法の後、患者の81%がCRを達成し、患者の19%がCRiを達成した。患者の80%は、研究に参加する前に、統合療法の少なくとも1サイクルを受けた。472人の患者を1:1の割合で無作為に2つのグループに分け、受け取った:Onureg 300mg治療(n=238)、プラセボ治療(n=234)、1日1回、14日間の各治療サイクル、28日毎のサイクルである。研究では、患者は受け入れられない毒性または疾患の進行まで治療を受け続ける。

41.2ヶ月の中央値のフォローアップで、Onureg治療群はプラセボ群と比較してOSの主要エンドポイントにおいて有意な改善を示した。Onureg治療群のランダム化時点からのOSの中央値は24.7ヶ月でしたが、プラセボ群のOSは14.8ヶ月でした(p=0.0009;HR=0.69 [95%CI:0.55,0.86])。主要な二次エンドポイントRFSに関しては、中央値RFSはOnureg治療群で10.2ヶ月、プラセボ群で4.8ヶ月であった(p=0.0001;HR=0.65 [95%CI:0.52,0.81]。細胞遺伝学的リスクカテゴリー、以前の連結状態、または登録時のCR/CRiステータスに関係なく、Onureg治療群におけるOSおよびRFSはプラセボ群と比較して改善された。プラセボ群と比較して、Onureg治療群の健康関連の生活の質(HRQoL)はベースラインから変わらなかった。

オヌレグの治療の中央値は12サイクル(1-80)で、プラセボは6サイクル(1-73)です。オヌレグとプラセボのすべてのグレードで最も一般的な有害事象(AE)は、吐き気(65%対24%)、嘔吐(60%対10%)、下痢(50%対22%)であった。CC-486およびプラセボの最も一般的なグレード3-4有害事象は好中球減少症(41%対24%)であった。 血小板減少症(23%対22%)、貧血(14%対13%)、Onureg治療群およびプラセボ群の患者の34%および25%が重篤な有害事象を有し、主に感染症、2群の患者の17%および8%で発生したそれぞれ。Onureg治療群およびプラセボ群の患者の13%および4%がAEのために治療を中止した。