Evobrutinib：ゆっくりと拡大する病変（SLE）を減らす最初のBTK阻害剤！

Merck（Merck KGaA）は最近、欧州多発性硬化症治療研究協会（ECTRIMS）の第37回大会で、第2相臨床試験の分析後データを発表しました。 、完全に共有されたブルトン&＃39; sチロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）エボブルチニブは、中枢神経系（CNS）の慢性炎症に関連する脳損傷に影響を与える可能性があり、遅い拡張病変を大幅に軽減することが初めて証明されました（ゆっくりと拡大する病変、SEL）BTKi。 SELは慢性の活動性の脱髄性多発性硬化症（MS）病変であり、MS疾患の進行の初期の指標と見なされています。

第2相試験の分析では、ベースライン試験から48週までのSEL量に対するエボブルチニブ治療の効果を評価しました。プラセボと比較して、エボブルチニブは用量依存的にSEL量を減少させ、1日2回75 mgが最も効果が高かった（p=0.047）。 サブグループ分析では、SEL量に対するエボブルチニブの効果は、より重篤な疾患の患者でも特に明白でした。

SELは、ニューロンの損傷の蓄積、特に軸索の喪失の潜在的な結果であり、その発生は、Gd +病変に関連する急性炎症とは何の関係もありません。 これらの結果は、以前に報告されたGd +病変の減少と相まって、エボブルチニブが急性および慢性の神経炎症を減少させることができ、これらが一緒になって障害の悪化に寄与することを示しています。 この分析は、BTK阻害剤が再発性MS患者のSEL量を大幅に減少させることができることを初めて示し、RMSの治療におけるエボブルチニブの作用機序を裏付けるさらなる証拠を提供し、神経変性に対するこの分子の潜在的な影響を強調しています。病気の進行。

SELボリューム測定に加えて、血中ニューロフィラメント軽鎖（NfL）レベルを評価することは、MS疾患の進行を評価するためのもう1つの新しい方法です。 以前に共有されたデータは、エボブルチニブが早くも12週目に血中NfLレベルを有意に低下させ、NfLレベルが最後の分析の時点で24週目でもまだ低下していることを示しました。

会議で発表された第2相試験の死後分析からの別の新しいデータは、NfLの高いベースラインレベルが磁気共鳴画像法（MRI）病変活動の再発と増加を予測できることを示しました。 プラセボまたは25mgエボブルチニブ（1日1回）と比較して、75 mgエボブルチニブ（1日1回）または24週間の治療期間中の1日2回は、ベースラインNfLレベルが高い進行MS患者でも、MRIおよび再発の結果を低下させる可能性があります。 NfLデータとSELデータからのこれらの予備的な発見は、疾患の進行におけるエボブルチニブの潜在的な利点を示し続けています。

自己免疫疾患におけるBTK阻害剤の最も広範な包括的な安全性データセットも会議で発表されました。 分析では、全身性エリテマトーデス（SLE）および関節リウマチ（RA）RMSの患者1083人を対象とした3つの第2相臨床試験の集計データを使用します。 分析により、エボブルチニブは一般的に忍容性が高く、プラセボと比較した有害事象の発生率は、適応症および試験間で類似していたことが示されました。 報告された最も一般的な有害事象は、尿路感染症（9.5％vs 8.5％[プラセボ]）、鼻咽頭炎（7.3％vs 5.5％[プラセボ]）、下痢（6.2％vs 4.8％[プラセボ]）およびC上昇アミノトランスフェラーゼ（ALT ）（2.9％対1.5％[プラセボ]）。 肝臓のトランスアミナーゼの上昇は無症候性であり、薬剤を中止した後は可逆的です。

メルクのヘルスケア事業のグローバル開発責任者であるダニー・バー・ゾハール医学博士は、次のように述べています。 Evobrutinibは、SELおよびNfLで初めての製品です。 -クラス内）BTKiデータは、疾患の進行を予測すると考えられており、再発MS患者の最良の治療選択肢としてのエボブルチニブの可能性に対する私たちの信念をさらに確認しています。"

エボブルチニブの化学構造

多発性硬化症（MS）は慢性炎症性中枢神経系疾患であり、若者に最もよく見られる非外傷性の障害性神経疾患です。 世界中で約280万人がMSに苦しんでいると推定されています。 症状はさまざまですが、MSの最も一般的な症状には、かすみ目、四肢のしびれやうずき、筋力と協調性の問題などがあります。 多発性硬化症の再発タイプが最も一般的です。

エボブルチニブ（M2951）は現在、多発性硬化症の治療薬としての可能性を探るために臨床開発中です。 この薬は、ブルートン&＃39; sチロシンキナーゼ（BTK）の経口で高度に選択的な阻害剤です。 BTKは、Bリンパ球やマクロファージを含むさまざまな免疫細胞の発達と機能に重要な役割を果たしています。

Evobrutinibは、T細胞に直接影響を与えることなく、増殖、抗体やサイトカインの放出などの主要なB細胞応答を阻害するように設計されています。 BTK阻害は、自己抗体産生細胞を阻害すると考えられています。 前臨床試験では、BTK阻害が特定の自己免疫疾患に治療効果をもたらす可能性があることが示されています。 現在、世界的な第III相臨床開発プロジェクトは、MSの治療のためにエボブルチニブを評価しています。 このプロジェクトには、EVOLUTION RMS 1および2の2つの主要な第III相試験が含まれています。Evobrutinibは現在臨床開発中であり、どの国からも承認されていません。