米国FDAがメルクの革新的な腫瘍薬ウェリレグを承認：VHL症候群関連腫瘍の治療！-2/2

この承認は、非盲検第2相試験-004試験（NCT03401788）のデータに基づいています。 研究の結果は、VHL関連RCC（n=61）、VHL関連CNS血管芽腫患者（n=24）、およびVHL関連pNET患者（n=12）の患者において、ウェリレグ治療が永続的な寛解を示したことを示しました。

具体的な有効性データは次のとおりです。（1）VHL関連RCCの患者では、確認された客観的奏効率（ORR）は49でした% （95 % CI：36-62）、これらはすべて部分奏効（PR）であり、奏効期間の中央値（DoR）はまだ達していない（範囲：2.8+から22.3+ヶ月）。 回答者の間（n = 30）、56 % （n = 17/30）少なくとも12か月後も緩和され、発症期間（TTRの中央値は8か月（範囲：2.7〜19か月））（2）VHL関連CNS血管芽腫患者のORRは63 %（95 % CI：41-81）、完全奏効率（CR）は4 %（n = 1）、PRは58 %（n = 14）中央値でした。 DoRに達していない（範囲：3.7+から22.3+か月）。回答者のうち、73 %（n = 11/15）は少なくとも12か月後も回答し、TTRの中央値は3か月でした（範囲： （3）VHL関連pNETの患者では、ORRは83 %（95 % CI：52-98）、CRは17 %（n = 2）、PRは67でした。 %（n = 8）、DoRの中央値はまだ到達していません（範囲：10.8+から19.4+か月）。回答者のうち、50 %（n = 5/10）は少なくとも12か月後も回答しました。 、およびTTRの中央値は8か月（3〜11か月の範囲）でした。

安全性の観点から、ウェリレグで治療された患者の15％は、貧血、低酸素症、アレルギー反応、網膜剥離、網膜中心静脈閉塞症などの重篤な副作用を示しました（各1例）。 3.3％の患者が副作用のために薬を永久に中止しました。 永久的な中止につながる副作用は、めまいとオピオイド過剰摂取（それぞれ1.6％）でした。

患者の39％が副作用のためにWeliregの投与を中止しました。> 2％の患者で用量の中断を必要とする副作用には、倦怠感、ヘモグロビンの減少、貧血、悪心、腹痛、頭痛、インフルエンザのような病気が含まれます。 患者の13％は、副作用のためにウェリレグの投与量を減らしました。 減量を必要とする最も頻繁に報告された副作用は倦怠感（7％）です。

ウェリレグで治療された患者の中で、検査室の異常を含む最も一般的な副作用（25％以上）には、ヘモグロビンの低下（93％）、貧血（90％）、倦怠感（64％）、クレアチニンの増加（64％）が含まれます。 ）、頭痛（39％）、めまい（38％）、血糖値の上昇（34％）、吐き気（31％）。

ベルズティファン（MK-6482）の化学構造（写真提供：medchemexpress.com）

VHL症候群はまれな遺伝性疾患であり、36,000人に1人がこの疾患に苦しんでいます（世界中で20万人、米国だけで1万人）。 VHL症候群の患者は、良性血管腫瘍や腎細胞癌（RCC）を含むさまざまな癌を発症するリスクがあります。 RCCは、VHL症候群の患者の最大70％で発生します。これは、VHL症候群の患者の主な死因です。

VHL遺伝子は重要な腫瘍抑制遺伝子であり、その変異はVHL症候群の患者で最初に発見されました。 VHLタンパク質は腫瘍抑制タンパク質であり、その不活性化は腫瘍患者の低酸素誘導因子-2α（HIF-2α）タンパク質を異常に活性化する可能性があります。 このVHL腫瘍抑制タンパク質の不活性化はccRCC腫瘍の90％以上で観察され、癌細胞で低酸素誘導因子（HIF）タンパク質の蓄積と活性化を引き起こし、血管を活性化して成長を刺激する低酸素シグナルを誤って送信します良性および悪性腫瘍の。

ウェリレグの有効成分はベルズチファン（MK-6428）です。これは、HIF-2αを阻害し、細胞の成長、増殖を阻止し、異常な血管形成を防ぐことを目的とした、新しい強力な選択的経口HIF-2α阻害剤です。 BelzutifanはPetolonTherapeuticsによって開発され、Merckは2019年5月に頭金10億5000万ドル、マイルストーン支払い11億5000万ドルでPetolonTherapeuticsを買収しました。

現在、ベルブチファンは複数の臨床試験で評価されています。 VHL関連腫瘍患者の治療に関する第2相試験-004試験（NCT03401788）に加えて、ベルズチファン&＃39;の臨床開発計画には、進行性RCC（MK- 6482-005; NCT04195750）、および進行性腎がんの第I / II相用量漸増および用量延長試験（NCT02974738）を含む進行性固形腫瘍の治療。