免疫：中国の科学者は、マクロファージのコレステロール代謝を標的にするとウイルス感染を解消できることを明らかにしました

最近の証拠は、コレステロール代謝と自然免疫の間のリンクを示唆しています。 ウイルス感染後、マクロファージはコレステロール合成の減少とIFN-1を含む抗ウイルス遺伝子の発現増加を示しました。 IFN-1は、25ヒドロキシコレステロールの蓄積を誘発し、ウイルスの侵入を防ぎます。 しかし、他のコレステロール関連代謝産物または酵素が自然免疫を調節するかどうかは明らかではありません。

新しい研究では、分子細胞科学の卓越性と革新性のセンター、中国科学院生化学および細胞生物学研究所、および上海大学の教授であるウェイビンは、見かけをスクリーニングするために協力しましたコレステロール代謝産物がウイルス感染にどのように抵抗するかをよりよく理解するために、コレステロール代謝を調節するさまざまな酵素のレベル。 関連する研究結果は、最近Journal of immunologyに掲載されました。 論文のタイトルは、「7-デヒドロコレステロールの減少とコレステロール代謝およびIRF3活性化の統合を標的として感染を達成する」です。

イミュニティ、2019、doi：10.1016 / j.immuni.2019.11.015

抗ウイルス感染に関与する酵素または対応する天然コレステロール代謝産物を見つけるために、研究者らは、B型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者と水疱性口内炎ウイルス（VSV）に感染したマウスの肝臓組織で差次的に発現する遺伝子をスクリーニングしました。

7-デヒドロコレステロール還元酵素（DHCR7）は、7-デヒドロコレステロール（7-DHC）をコレステロールに変換する酵素です。 DHCR7変異のある患者には精神障害があります。 しかし、自然免疫におけるDHCR7の役割は明確ではありません。 この新しい研究は、DHCR7遺伝子またはDHCR7阻害剤治療のノックアウトがIRF3の活性化とインターフェロンI（IFNβ）の産生を促進し、in vivoまたはin vitroで複数のウイルスを排除できることを示しています。

興味深いことに、乳がんの治療に使用される化学療法薬であるタモキシフェンは、DHCR7の酵素活性を阻害するために米国食品医薬品局（FDA）によって承認されています。

この新しい研究は、タモキシフェン治療が細胞レベルでVSVおよびジカウイルス感染を阻害したことも明らかにし、タモキシフェンが抗感染薬として使用できることを示唆しています。 DHCR7阻害剤であるAY9944で処理したマウスの血清7-DHC濃度は大幅に増加し、これによりマクロファージでのIRF3のリン酸化とIFNβの産生が促進され、マウスを致死量のVSVまたはH1N1インフルエンザウイルスから保護しました。

さらに、この新しい研究では、ウイルス感染によりAkt3の発現が促進され、7-DHC処理によりAkt3がさらに活性化されることがわかりました。 Akt3はIRF3に直接結合し、IRF3のser385部位でIRF3のリン酸化を誘導します。 さらに、tbk1はIRF3のser386部位でIRF3のリン酸化を誘導し、IRF3の二量体化と完全な活性化を実現します。

全体として、この新しい研究は、コレステロール代謝の中間生成物である7-DHCおよびDHCR7阻害剤が、Akt3およびIRF3を活性化することによりifn-1産生と抗ウイルス応答を促進できることを示しています。 これらの発見は、ウイルス感染の治療のための新薬の開発に貢献する可能性があります。 この新しい研究は、コレステロール代謝が自然免疫をどのように調節するかについての新しい洞察も提供します。

参照：

1.Jun Xiao et al、Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductaseはコレステロール代謝とIRF3活性化を統合して感染、免疫を排除します（2019）。 DOI：10.1016 / j.immuni.2019.11.015。

2.マクロファージのコレステロール代謝を標的にしてウイルス感染を排除https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html