阻害剤Lupkynis：生検の種類に関係なく、腎寛解を改善します！

Aurinia Pharmaは、腎臓病と自己免疫疾患の革新的な治療法の開発を専門とするバイオ医薬品企業です。 最近、同社は全米腎臓財団（NKF）2021春の臨床会議で、2つの主要な臨床試験であるAURA-LVとAURORA 1におけるループス腎炎（LN）の治療のための経口薬ルプキニス（ボクロスポリン）の追加の有効性データを発表しました。 。。 結果は、診断時の疾患の進行に関係なく、Lupkynisは腎寛解を改善する可能性があることを示しました。 ミコフェノール酸モフェチル（MMF）および低用量経口コルチコステロイド療法単独と比較して、MMFおよび低用量経口コルチコステロイド療法と組み合わせたLupkynisは、生検サブグループにおいて治療上の利益をもたらしました。

ループス腎炎（LN）は、自己免疫性全身性エリテマトーデス（SLE）の最も深刻で一般的な合併症の1つです。 不可逆的な腎障害を引き起こし、腎不全、心臓イベント、および死亡のリスクを大幅に高める可能性があります。 MMFおよび低用量経口コルチコステロイドは、LN治療の標準治療（SoC）と見なされています。 2021年1月、Lupkynisは米国FDAによって承認され、LNの治療のための最初の経口療法になりました。 薬の適応症は次のとおりです。活動性LNの成人患者の治療のためのバックグラウンド免疫抑制治療計画と組み合わせる。

会議の講演者であり、コロンビア大学アーバインメディカルセンターのループスセンターの創設者兼ディレクターであり、リウマチの臨床試験のディレクターであるアンカD.アスカナセ医学博士は次のように述べています。腎臓の損傷を増加させます。 そして他の病気からの合併症の可能性。 これらのデータは、疾病分類に関係なく、LNを制御するための重要なツールとしてのLupkynisの可能性を裏付けています。"

AURA-LV研究およびAURORA1研究からの532人の患者からのデータは、LN生検分類の完全な腎反応（CRR）事後分析に統合されました。 AURA-LV試験とAURORA1試験は、デザインと患者集団が類似しています。 2つの研究のデータは、23.7 mgのルプキニスの推奨用量を1日2回（AURA-LV n=89、AURORA 1 n=179）または対応するプラセボ（AURA-LV n=88、AURORA 1 n）で治療された患者からのものです。=178）、要約分析に使用されます。 ループス腎炎（LN）は、病理学的変化に応じて6つのタイプに分類できます。I型からVI型、および予後は良好から不良です。

プールされた分析は、CRRに関するLupkynisグループとプラセボグループのオッズ比（OR）が、純粋なタイプIII患者で4.26（p=0.0054）、純粋なタイプIV患者で2.59（p=0.0005）、およびであることを示しました。純粋なV型患者III / IV型とV型が混合した患者では1.5（p=0.4090）、2.68（p=0.0166）でした。1以上の値は、Lupkynisがプラセボよりも優れていることを示します。 純粋なV型は最も一般的ではなく、2件の研究で75人の患者がいます。 これら2つの臨床試験の目的は、生検分類を通じて2つの治療グループ間の有意差を検出することではありません。

LNは、SLEによって引き起こされる重度の腎臓の炎症であり、SLEの深刻な進行を表しています。 効果的に制御されない場合、腎臓に永続的で不可逆的な組織損傷を引き起こし、生命を脅かす末期腎疾患（ESRD）につながる可能性があります。

2020年12月、GlaxoSmithKline抗体薬Benlysta（ベリムマブ）は米国FDAによって承認され、LNを治療する最初の薬になりました。 この薬は、標準治療を受けている活動性LNの成人患者の治療に適しています。 ベンリスタは2011年に販売が承認され、過去50年間で全身性エリテマトーデス（SLE）の治療薬として承認された最初の新薬です。 中国では、Benlysta（Benlysta、注射用ベリムマブ）が2019年7月に承認されました。SLEの治療が承認された世界初の生物学的製剤として、Brittonは中国で従来の治療と組み合わせることが承認されました。従来の治療法に基づいて依然として高い疾患活動性を有するSLEの活動性および自己抗体陽性の成人患者に適しています。

Lupkynisは、LNを治療する最初の経口薬です。 重要な臨床試験では、Lupkynisと標準治療（SoC）療法を併用した患者は、通常のSoC治療を受けた患者の2倍以上腎寛解を達成する可能性が高く、尿タンパク質-クレアチニン比（UPCR）の低下率は典型的なSoC療法を受けている患者よりも高い率。 SoCは患者を2回治療します。 UPCRは、腎臓のタンパク質レベルを監視するために使用される標準的な測定方法です。 早期介入と腎寛解は、より良い長期的な結果と不可逆的な腎障害の予防に関連しています。 Lupkynisで治療された患者は、研究されたLN免疫活性カテゴリーのすべてのパラメーターで改善された反応率を示しました。

ボクロスポリンの構造（写真提供：Aurinia）

ボクロスポリンは、複数の適応症の2600人を超える患者の臨床データを備えた、新しい、潜在的にクラス最高のカルシニューリン阻害剤（CNI）です。 ボクロスポリンは、相乗的かつ二重の作用機序を持つ免疫抑制剤です。 ボクロスポリンは、カルシニューリン（CN）を阻害し、IL-2の発現とT細胞によって媒介される免疫応答をブロックすることにより、腎臓の有足細胞を安定化します。 従来のCNIと比較して、ボクロスポリンは、より予測可能な薬物動態学的および薬力学的関係（治療薬のモニタリングは必要ない場合があります）、効力の増加（シクロスポリンaと比較して）、および代謝プロファイルの改善があります。

構造的には、ボクロスポリンはシクロスポリンA（シクロスポリンA）の類似体であり、単炭素鎖に二重結合（エン結合）を持つ余分な単鎖炭素延長があります。 ボクロスポリンはシクロフィリンA（シクロフィリンA）に結合してヘテロ二量体複合体を形成し、次にカルシニューリンに結合して阻害し、免疫抑制効果を発揮します。 ボクロスポリンとシクロス​​ポリンAのヒトシクロフィリンタンパク質への結合親和性は同等ですが、ボクロスポリンのエチレン性側鎖は、結合するとカルシニューリンの構造変化を誘発する可能性があり、免疫抑制活性の増強につながる可能性があります。

ループス腎炎（LN）に加えて、Auriniaはドライアイ（DES）の治療のためにボクロスポリン点眼薬（VOS）も開発しています。 現在、DESの治療のためにFDAが承認した処方薬が3つあり、そのうち2つはCNIです。 VOSは、DESの症状と徴候の客観的かつ主観的な緩和を達成するための時間を短縮することにより、DESの治療を改善する可能性があります。