オックスブリタ(ボクセロター)は、欧州連合(EU)でレビューに入り、米国に上場されています!

最近、世界血液治療薬(GBT)、欧州医薬品庁(EMA)は、オックスブリタ(ボクセロター)マーケティング承認アプリケーション(MAA)を受け入れ、標準的なレビュープロセスを開始しました。MAAは、12歳以上の鎌状赤血球病(SCD)患者における血糖性貧血の治療にオックスブリタに完全な承認を与えることを目指しています。以前は、EMAはボクセロターに優先薬物指定(PRIME)とSCDのオーファンドラッグ指定を与えました。

米国の規制に関しては、オックスブリタは2019年11月にSCD≥12歳の小児および成人における血中性貧血の治療に関するFDA承認を加速した。オックスブリタはFDAの優先審査チャネルを通じて承認され、新薬申請(NDA)の受け入れから最終的な承認まで2ヶ月以上しかかかりませんでした。以前は、FDAはVoxelotorに画期的な薬物指定(BTD)、ファーストトラックステータス、孤児薬の指定、およびSCDの治療のためのまれな小児疾患の指定を与えました。米国FDAによる承認の加速の条件として、GBTは、トランス頭蓋ドップラー(TCD)血流速度を使用してオックスブリタ減少2-脳卒中を危険にさらす能力を評価する承認後の確認研究であるHOPE-KIDS 2研究でオックスブリタを調査し続けます。

オックスブリタは、1日1回の第一級経口薬であり、鎌ヘモグロビン重合を直接阻害する最初の承認された治療薬です。ヘモグロビン重合は、SCD赤血球の鎌状赤血球の病気や破壊の根本的な原因です。鎌状赤血球のプロセスは、血中貧血(赤血球の破壊はヘモグロビンレベルの低下につながる)、毛細血管および小血管の閉塞を引き起こし、全身の血液および酸素の流れを妨げる。組織や臓器への酸素供給の減少は、脳卒中や不可逆的な臓器損傷を含む生命を脅かす合併症につながる可能性がある

オックスブリタの活性薬物はボクセロトール(旧GBT440)と呼ばれ、酸素に対するヘモグロビンの親和性を高めることによって作用する。酸素化された鎌ヘモグロビンは重合しないので、ボキセロトルは重合と赤血球の鎌状化および破壊をブロックすることができる。ボキセロターは、血中貧血および酸素輸送を改善し、潜在的にSCDの経過を変更することができます。

GBTのテッド・W・ラブ社長兼最高経営責任者(CEO)は、「鎌状赤血球病(SCD)は、臓器の損傷や早死につながる可能性のある深刻な生命にかかわる合併症を含む、患者とその家族の生活に壊滅的な影響を与える可能性があります。巨大な需要にもかかわらず、現在、この病気の経過を変更する可能性を持つヨーロッパで承認された治療法はありません。我々は、できるだけ早くヨーロッパにSCD血球性貧血の治療のための最初の治療計画をもたらすためにEMAと協力することを楽しみにしています。

ボキセローター分子構造(画像ソース:drugapprovalsint.com)

ヨーロッパでは、オックスブリタのマーケティング承認アプリケーション(MAA)は、フェーズ3 HOPE研究とフェーズ2 HOPE-KIDS 1研究のデータに基づいており、どちらもヨーロッパの臨床試験サイトに登録された患者です。HOPE-KIDS 1は、SCDによる小児患者(4-17歳)の治療におけるボキセロターの安全性、許容性、薬物動態、および探索的有効性を評価したオープンラベル、単回投与および複数用量の研究です。

HOPEは、世界中の22カ国の60の研究機関で行われた無作為化二重盲検、プラセボ対照フェーズ3研究であり、ボキセロトール(1500mgおよび900mg、1日1回経口投与)とプラセボSCDの治療の有効性と安全性を評価した。12歳以上の合計274人のSCD患者がHOPE研究に登録された。ほとんどの患者は鎌状赤血球貧血(ホモ接合ヘモグロビンSまたはヘモグロビンSβ0-サラセミア)を有し、その約3分の2はベースラインでヒドロキシ尿素を受けていた。治療。研究では、患者は無作為に1:1:1の比率でグループに分けられ、1500mgボクセロトール、900mgボクセロトールまたはプラセボを1日1回経口投与した。主要なエンドポイントは、治療の意図分析でヘモグロビン応答を達成した患者の割合であった。ヘモグロビン応答は、第24週におけるベースラインから1.0g/Lを超えるヘモグロビンの増加と定義した。

結果は、研究が主要なエンドポイントに達したことを示した:治療の第24週に、ボキセロターは、プラセボと比較してヘモグロビンレベルを有意に増加させ、血糖分解バイオマーカーを減少させた。これらの結果は、HbS重合の阻害と一致する、ボクセロターが疾患を改善する可能性を示す。具体的なデータは、意図から治療への分析において、1500mgボクセロター治療群におけるヘモグロビン応答患者の割合(51%、95CI:41-61)がプラセボ群(7%、95%CI:1-12)よりも有意に高かった。ベースラインから第24週まで、ボクセロターの各用量群における貧血が悪化している患者の数は、プラセボ群の患者数よりも少なかった。さらに、第24週において、1500mgボキセロター治療群における間接ビリルビンレベルおよび網状赤血球の割合は、プラセボ群と比較してベースラインから有意に減少した。

HOPE研究では、24週の間にボキセロター治療群で報告された最も一般的な副作用(患者の≥10%、プラセボ群より3%高い)は頭痛(26%対22%)であった。 下痢(20%対10%)、腹痛(19%対13%)、吐き気(17%対10%)、疲労(14%対10%)、発疹(14%対10%)、発熱(12%対7%)。

HOPE研究の完全なデータの分析はさらに、SCD患者で12歳以上のボキセロター1500mgの用量で1日1回、治療の72週間の間にヘモグロビンレベルおよび血糖化マーカーを持続的に改善できることを証明する。ボクセローター治療は十分に許容され、新たな安全性や耐容性の問題は見つからなかった。HOPE研究の72週間の結果は、2020年12月の第62回米国血液学会(ASH)年次総会で発表されました。

鎌状赤血球病(SCD)は、β-グロビン遺伝子の変異により鎌ヘモグロビン(HbS)の異常産生をもたらす重篤で進行性の衰弱性遺伝性疾患である。HbSは赤血球を病気で壊れやすくし、慢性血球性貧血、血管疾患、とらえどころのない痛みを伴う血管閉塞危機(VOC)を引き起こす。SCDを持つ大人と子供にとって、これは痛みを伴う危機および急性胸部症候群(ACS)、脳卒中および感染症のような他の生命を変えるまたは生命を脅かす急性合併症を意味する。患者が急性合併症、血管疾患、および末期器官損傷を生き延びた場合、結果として生じる合併症は肺高血圧、腎不全、および早期死亡につながる可能性がある。

SCDの根本原因を治療する最初の薬として、業界はオックスブリタの商業的見通しについて非常に楽観的です。製薬市場調査機関EvaluatePharmaは以前、オックスブリタが世界で最も売れているSCD薬となり、2024年には売上高が19億8000万米ドルに達すると予測し、ブルーバードバイオの遺伝子治療であるZynteglo/LentiGlobinの売上は同じ期間に1.33億ドルに達すると予測する報告書を発表しました。

ジンテグロ/レンティグロビンは、SCDおよびβサラセミアの治療のために開発された1回限りの遺伝子治療です。この薬剤は、レンチウイルスベクターを使用して、β-globin遺伝子(βA-T87Q-globin遺伝子)の改良版の機能的コピーを、インビトロの患者から隔離された造血幹細胞(HSC)に移植し、 そして、細胞は患者の体内に戻って輸入され、患者はβA-T87Q-globin遺伝子を有し、その赤血球は抗鎌ヘモグロビンHbAT87Qを産生し、異常鎌状赤血球(HbS)の割合を減少させ、それによって鎌状赤血球、血中血および他の合併症を減少させることができる。2020年9月、EMAはジンテグロにSCDの治療に優先薬物資格(PRIME)を与えた。

規制に関しては、2019年6月、Zyntegloは、12歳以上および非β0/β0遺伝子型の輸血依存性βサラセミア(TDT)患者に使用するための条件付き承認を欧州連合(EU)から受けました。この承認により、ZyntegloはTDTに対する世界初の遺伝子治療になります。しかし、業界関係者は、薬のためのより大きな市場機会は、SCD治療の分野に存在すると考えています.