Roche Evrysdiが日本で上場を申請し、中国で審査中です！

ロシュが管理する日本の製薬会社である中外製薬は最近、脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療のために厚生労働省（MHLW）にリスディプラムの新薬承認申請（NDA）を提出したと発表しました。日本では、厚生労働省が2019年3月にSMAの治療薬として希少疾病用医薬品の指定をリスディプラムに付与し、その医薬品のNDAは優先審査の対象となります。

今年の8月、risdiplam（商品名：Evrysdi）は、2か月以上のSMA患者の子供と大人の治療薬として米国FDAによって承認されました。 Evrysdiは、経口または自宅の栄養チューブを介して1日1回投与できる液体製剤です。この薬は、SMAのすべてのタイプ（タイプ1、タイプ2、およびタイプ3）の乳児、子供、青年、および成人の治療に使用できます。

EvrysdiはSMAの最初の経口療法であり、自宅で投与できる最初のSMA療法であることは言及する価値があります。 Evrysdiは、運動ニューロン生存遺伝子2（SMN2）mRNAスプライシング修飾因子であり、運動ニューロン生存タンパク質（SMN）の産生を増加させることによってSMAを治療します。 SMNタンパク質は全身に分布しており、健康な運動ニューロンと運動を維持するために不可欠です。

2つの臨床試験で、Evrysdiは、さまざまな年齢と疾患の重症度（1型、2型、3型を含む）のSMA患者の運動機能に臨床的に有意な改善を示しました。 Evrysdiで治療された乳児は、サポートなしで少なくとも5秒間座ることができます。これは、SMA疾患の自然経過における一般的な重要な動きのマイルストーンです。さらに、自然の病歴と比較して、Evrysdiは12か月と23か月で恒久的な換気なしで生存率も改善しました。

Evrysdiが承認されたとき、FDAはRoche GG＃39; s Genentechのまれな小児疾患優先審査バウチャー（PRV）も発行しました。ジェネンテックは、SMA患者への継続的な取り組みの一環として、ブラジル、チリ、インドネシア、ロシア、韓国、中国（本土および台湾）でもマーケティング申請を提出しました。

中外製薬の奥田修社長兼最高執行責任者（COO）は、次のように述べています。タイプ3のSMA。臨床的に重要な治療効果。リスディプラムはSMAの治療に大きく貢献すると信じており、その有効性は証明されています。日本のSMA患者さんにこの新しい経口療法をできるだけ早く提供するために、リスディプラムの規制当局の承認を得るように努力します。"

米国FDAが承認したリスディプラムと日本で提出されたNDAは、2つの臨床試験のデータに基づいています。これらの2つの研究は、実世界のSMA集団の広い範囲を表しています。FIREFISH研究は2〜7か月の症候性乳児で実施され、SUNFISH研究は2〜25歳の子供と成人で実施されました。その中で、SUNFISH試験は、2型および3型SMAの成人患者を対象とした最初で唯一のプラセボ対照試験です。

-FIREFISH研究では：（1）ベイリー乳幼児発達検査（BSID-III）の第3版を使用して測定したところ、治療用量を受けた乳児の41％（7/17）は、少なくとも5秒をサポートします。 （2）乳児の90％（19/21）は、12か月の治療で恒久的な換気なしで生き残ることができ、15か月以上です。 （3）乳児の81％（17/21）は、少なくとも23か月の治療後、恒久的な換気なしで生き残ることができ、28か月以上（中央値32か月、範囲28〜45か月）です。未治療の乳児SMAの自然史では、乳児は一人で座ることができず、生後14か月後に恒久的な換気なしで生き残ることが期待される乳児はわずか25％です。

-SUNFISH研究では：（1）プラセボ群と比較した運動機能測定32スケール（MFM-32）合計スコア測定を使用して、Evrysdi治療を受けた子供と大人は12ヶ月で臨床的に有意な運動機能を示しました有意かつ統計的に有意な改善（それぞれ：1.36ポイント[95％CI：0.61,2.11] vs -0.19ポイント[95％CI：-1.22、0.84];平均差：1.55ポイント、p=0.0156）。 （2）ベースラインと比較して、上肢運動機能は、研究の二次的な独立した運動機能エンドポイントである修正上肢モジュール（RULM）測定（差：1.59ポイント、p=0.0028）によって改善されました。

2つの研究では、Evrysdiは優れた有効性と安全性を備えています。最も一般的な副作用は、発熱、下痢、発疹です。乳児発症SMAでは、上気道感染症、肺炎、便秘、および嘔吐に加えて、最も一般的な有害事象が類似しています。 2つの研究のいずれも、研究からの離脱につながる治療関連の安全性の所見を発見しませんでした。

risdiplamの化学構造（写真提供：medchemexpress.cn）

Evrysdiは経口液剤です。その有効成分であるrisdiplamは、中枢神経系および末梢組織のSMNタンパク質のレベルを継続的に増加および維持するように設計された生存運動ニューロン遺伝子2（SMN2）スプライシング修飾因子です。ますます多くの臨床的証拠が、SMAが多系統性疾患であり、SMAタンパ​​ク質の喪失が中枢神経系外の多くの組織や細胞に影響を与える可能性があることを示しています。経口投与後、リスジプラムは全身分布を示し、中枢神経系および末梢組織のSMNタンパク質のレベルを継続的に増加させることができます。 1型、2型、3型SMAの患者の運動機能を改善することが示されています。

SMAFoundationおよびPTCTherapeuticsとのコラボレーションの一環として、GenentechはEvrysdiの臨床開発を主導しました。 Evrysdiは、SMA分野での大規模で広範囲にわたる強力な臨床試験の一環として、450人以上を対象に研究を行っています。このプロジェクトは、脊柱側弯症や関節拘縮など、さまざまな症状や運動機能を持つ生後2か月から60歳までの乳児、および以前に他のSMA療法を受けた患者を対象としています。薬剤GG＃39;の臨床試験集団は、すべての適切な患者が治療を受けることができることを保証することを目的として、SMA疾患の幅広い現実世界の集団を表すことを目的としています。

現在、ロシュは4つのグローバルな多施設臨床試験（SUNFISH [NCT02908685]、FIREFISH [NCT02913482]、JEWELFISH [NCT03032172]、RAINBOWFISH [NCT03779334]）を実施して、すべてのタイプのEvrysdi治療（タイプ1、タイプ2、タイプ3）を評価しています。 ）新生児におけるSMAおよび発症前のSMAの有効性と安全性。

Spinraza：世界GG＃39;中国で承認された最初のSMA治療薬

SMAは、筋力低下と萎縮を引き起こす運動ニューロン疾患です。この病気は、遺伝的欠陥によって引き起こされる常染色体劣性遺伝病です。それは患者の体の周りの筋肉に損傷を与える可能性があります。患者の主な症状は、全身の筋萎縮と衰弱です。体は徐々にさまざまな運動機能を失い、呼吸や嚥下さえも失います。 SMAは、2歳未満の乳児における最大の遺伝性疾患キラーです。この病気は比較的一般的なGGquot;まれな病気GGquot;です。新生児の有病率は1：6000-1：10000です。関連する報告によると、中国のSMA患者の現在の数は約300万から500万人です。

2016年12月、BiogenとそのパートナーであるIonisによって開発された薬剤であるSpinraza（nusinersen）が承認され、SMAを治療する世界初のGG＃39薬剤になりました。薬はアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）です。それは髄腔内注射によって投与され、脊髄の周りの脳脊髄液（CSF）に直接薬を届けます。 SMN2プレメッセンジャーRNA（pre-mRNA）のスプライシングを変化させ、完全に機能するSMNタンパク質の産生を増加させます。 SMA患者では、SMNタンパク質のレベルが不十分であると、脊髄運動ニューロン機能が低下します。臨床研究では、スピンラザ治療はSMA患者の運動機能を大幅に改善しました。

2019年5月、ノバルティスGG＃39;遺伝子治療Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）が承認され、SMAの世界初の遺伝子治療GG＃39になりました。この薬剤は、SMNの根本的な原因を解決し、長期的に患者の生活の質を向上させることが期待される、1回の静脈内注入後にSMNタンパク質を継続的に発現することによって疾患の進行を防ぎます。

中国市場では、2019年2月末に、5q脊髄性筋萎縮症（5q-SMA）の患者さんの治療薬としてSpinrazaが承認されました。この承認により、Spinrazaは中国市場でSMAを治療する最初の薬剤になります。 5q-SMAは最も一般的なタイプのSMAであり、すべてのSMA症例の約95％を占めています。このタイプのSMAは、5番染色体上のSMN1（生存運動ニューロンタンパク質1）遺伝子の突然変異によって引き起こされるため、5q-SMAという名前が付けられています。