武田マリバビル第3相臨床成功

武田は最近、2021年の移植細胞治療(TCT)会議でTAK-620-303(ソルスティス、NCT02931539)試験の最新のフェーズ3データを発表しました。この研究は、薬剤耐性(R/R)サイトメガロウイルス(CMV)感染/疾患の有無にかかわらず、難治性の移植レシピエントで行われる。抗ウイルス薬TAK-620(マリバビル)は、従来の抗ウイルス薬と組み合わせて研究されます。ウイルス性薬物(研究者[IAT]によって指定された治療、以下の1つ以上の薬剤の組み合わせ:ガンシクロビル、バルガンシクロビル、フォススカルネット、シドフォビル)を比較した。研究の主なエンドポイントは、治療の第8週(治療期間の終わり)で確認されたCMVウイルス血クリアランス率であり、主要な二次エンドポイントは、第16週に維持されたCMVクリアランス率および症状制御である。

結果は、マリバビルが従来の抗ウイルス療法(IAT)と比較して優れた有効性を有し、研究の主要および主要な二次エンドポイントに達することを示している。さらに、マリバビルは、従来の抗ウイルス治療と比較して、治療関連の毒性が低い。

CMVは、ヘルペスウイルスサブファミリー βのDNAウイルスであり、種特異性の高い程度を有する。ヒトはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)の唯一の宿主である。CMVは、すべての年齢層の人々に感染することができる一般的なウイルスです。40歳までに、成人の半数以上がCMVに感染しており、ほとんどが症状や徴候を持っていません。しかし、免疫力が弱い人(臓器や幹細胞移植レシピエントを含む)では、CMV感染は組織侵襲性疾患を引き起こし、最終的に致命的になる可能性のある重篤な臨床合併症です。既存の抗ウイルス療法は、CMVを治療するために使用することができます, しかし、これらの治療法は、副作用や薬剤耐性のために、その適用に制限することができます.

マリバビルは経口バイオ利用可能な抗サイトメガロウイルス(CMV)化合物である。CMV感染/疾患患者に対する移植後抗ウイルス薬の治療に固体臓器移植(SOT)または造血細胞移植(HCT)に使用される第3相臨床開発において、現在唯一の臨床開発である。中国では、2020年4月に臨床試験の暗黙のライセンスを取得しており、その開発適応症はサイトメガロウイルス(CMV)感染または疾患の治療に関するものである。

武田の副会長でマリバビルのグローバルプロジェクトリーダーであるオビ・ウメ氏は、「SOLSTICE裁判の結果に興奮しています。2021年のTCT会議で共有された詳細な結果は、CMVのリスクが高い移植患者にとって重要な開発です。制御されない場合、 CMV感染/疾患は深刻な課題を引き起こす可能性があります。もしマリバビルが承認されれば、抵抗に関係なく移植後の難治性CMVの治療を再定義する可能性がある」

主要エンドポイント:研究の第8週に、 R/R CMV疾患/感染症に対して抗ウイルス療法を受けた移植レシピエントのうち、確認されたCMVウイルス血症クリアランスを達成した患者の割合は、マリバビル治療群(55.7%、n=131/235)の2倍以上であった(23.9%、n=28/117)(95%CI:32.8%、22.82.82;<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

主要な二次エンドポイント:データは、マリバビルがCMVウイルス血症をクリアし、16週目まで関連する症状制御を維持する際に、従来の抗ウイルス薬レジメンよりも優っていることを示しています。主要な二次エンドポイント(ランダムセット)の分析は、マリバビル治療を受けた移植レシピエントの間で、18.7%(44/235)が研究の第16週にCMVウイルス血クリアランスおよび症状制御を維持し、その中で従来の治療を受けた移植レシピエントは10.3%(12/117)(p=0.013)であることを示した。

本研究では、マリバビルで治療された移植レシピエントは、従来の抗ウイルス療法で一般的である低い治療関連毒性を示した。具体的には、マリバビルで治療した移植レシピエントは、バルガンシクロビルで治療した移植レシピエントよりも治療関連好中球減少症の発生率が低かった/ガンシクロビル(1.7%[4/234]対25%[14/56])、フォスカーネット治療移植レシピエントと比較して、治療関連の急性腎障害の発生率は低い(1.7%[4/234]対19.1[9/47])。マリバビル群および従来の治療群における治療の任意のレベルにおける有害事象(TEAE)の発生率は、それぞれ97.4%(228/234)および91.4%(106/116)であった。中止につながったTEAEは、マリバビル群では13.2%(31/234)、従来の治療群では31.9%(37/116)であった。治療関連の深刻なTEAE(各治療群に1人)による死亡が2人あった。

ハーバード大学医学部のフランシスコ・M・マーティ准教授とブリガム・アンド・ウィメンズ病院の准医は、「SOLSTICE試験が主要なエンドポイントに達したことを非常に嬉しく思います。マリバビルは、利用可能な抗ウイルス治療レジメンと比較した。マリバビルで治療された患者の間で、患者の半数以上が8週間以内にCMV感染を正常に治療することができ、現在利用可能な抗ウイルス治療レジメン(valganciclovir/ガンシクロビルそしてそれぞれ、フェスマスネット)と比較して)好中球減少症および急性腎臓損傷が少ない。これらの新知見は、移植レシピエントに対するサイトメガロウイルスの新しい治療法の探索における大きな進歩です。

サイトメガロウイルス (CMV) 通常、ヒトに感染するベータヘルペスウイルスです。成人人口の40%~100%が、以前の感染の血清学的証拠を有する。しかし、免疫系が損なわれた人は、様々な移植に関連する免疫抑制剤(HCTまたはSOTを含む)を受けている患者を含む重篤な病気を発症する可能性がある。CMVは通常、体内で潜在性および無症候性であるが、免疫抑制中に再活性化する。毎年推定20万人の成人移植のうち、CMVは移植レシピエントで最も一般的なウイルス感染の1つである。SOT移植レシピエントの推定発生率は16〜56%であり、HCT移植レシピエントの発生率は30〜70%である。CMVの再活性化は、移植された臓器の喪失を含む重大な結果を引き起こす可能性があり、極端な場合には致命的になる可能性があります。移植後にCMV感染を治療するための既存の治療法は、毒性を示す、用量調整を必要とする、入院を必要とする、またはウイルス複製を十分に阻害しない可能性がある。

マリバビルはベンジミダゾールヌクレオシドと呼ばれる薬物のクラスに属し、CMVのUL97タンパク質キナーゼを阻害することを標的とすることができ、それによってウイルスDNA複製、ウイルス遺伝子発現、カプセル化、および成熟したコーティングを含むCMV複製のいくつかの重要なプロセスに影響を与える可能性がある感染細胞の核からの殻の脱出。

マリバビルは経口バイオ利用可能な抗ウイルス療法であり、現在第III相臨床開発中で、造血幹細胞移植(HSCT)またはCMV感染を伴い、現在の標準的なCMV治療薬に耐性または難治性である固形臓器の評価を行い、移植(SOT)レシピエントにおける治療上の可能性を示す。現在、マリバビルはどの国でも承認されていません。米国および欧州連合において、マリバビルは、リスクの高い患者群における臨床的に重度のCMVウイルス血症の治療および免疫不全患者におけるCMV疾患の治療のために、孤児薬指定(ODD)を与えられている。米国では、マリバビルはまた、移植レシピエントにおけるCMV感染の治療のための画期的な薬物指定(BTD)を与えられている。