最初のペプチド薬物複合体であるメルフルフェンが、米国でのリストに適用されて、三重不応性骨髄腫を治療する！

Oncopeptipes ABは、難治性血液疾患の標的治療に焦点を当てた製薬会社です。最近、同社は、三重症多発性骨髄腫（MM）の治療のためのデキサメタゾンと組み合わせたメルフルフェン（メルファランフルフェナミド）の承認の加速を求める新薬申請（NDA）を米国食品医薬品局（FDA）に提出したことを発表しました）成人患者。三重不応性とは、患者のGG＃39病が少なくとも1つのプロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、および抗CD38モノクローナル抗体に対して無効であることを意味します。 NDAをFDAに提出した後、Oncopeptidesは米国で拡張アクセスプログラム（EAP）を開始し、メルフルフェンを使用して重大な満たされていない医療ニーズのある患者を治療できるようにします。

メルフルフェンは、Oncopeptides GG＃39の主要候補者です。独自のペプチド-薬物コンジュゲート（PDC）プラットフォーム。これは最初のPDCターゲッティングアミノペプチダーゼで、アルキル化剤のフェルファラン（メルファラン）をすばやく変換できます。ペイロードは腫瘍細胞に転送されます。メルフルフェンはその高い親油性により、骨髄腫細胞に急速に吸収されます。セル内に入ると、メルフルフェンのカップリングされたペプチドはアミノペプチダーゼによってすぐに切断され、メルファランを効果的にロードする親水性アルキル化剤を放出し、細胞内にトラップされますが、細胞外のすべてのメルフルフェンが消費されるまで、メルフルフェンのさらなる流入と切断を引き起こします。

メルフルフェンは、すべてのヒト細胞に存在するが、骨髄腫を含む多くの癌で過剰発現されるアミノペプチダーゼによって活性化されます。アミノペプチダーゼは、DNA修復、細胞増殖、プログラム細胞死、腫瘍血管新生において重要な役割を果たします。インビトロ試験では、細胞内にトラップされたメルファランの濃度の増加により、メルファフェンは骨髄腫細胞においてメルファランよりも50倍強力であり、骨髄腫細胞に不可逆的なDNA損傷を急速に誘発し、アポトーシスを引き起こします。前臨床試験では、メルフルフェンは他の複数の治療法（アルキル化剤を含む）に耐性のある骨髄腫細胞に細胞毒性を示し、前臨床試験でDAN修復誘導と血管新生を阻害することも示しています。

このアプリケーションは、主要なフェーズII HORIZON調査の結果に基づいています。この研究では、再発性の難治性多発性骨髄腫（RRMM）の治療における、デキサメタゾンと組み合わせた静脈内メルフルフェンの有効性を評価しました。合計157人の患者が研究に登録されました。免疫調節剤（IMiD）とプロテアソーム阻害剤（PI）による治療後、これらの患者はポマリドマイドまたはDarzalex（ダラツマブ）で治療されました。アンチ）敏感ではないこの研究の患者集団には、三重不応性および/または髄外疾患を有する、および/または高リスクの細胞遺伝学的特徴を有する患者のサブグループが含まれていた。

データは次のことを示しています：（1）治療意図（ITT、n=157）集団では、全奏効率（ORR）は29％、無増悪生存期間（PFS）の中央値は4.2か月、全生存期間（OS）の中央値は11.6か月でした。治療反応のある患者の寛解期間の中央値（DOR）は5.5か月で、PFSの中央値は8.5か月でした。 （2）三重不応性サブグループ（n=119）では、ORRは26％、PFSの中央値は3.9か月、OSの中央値は11.2か月でした。治療反応のある患者では、DORの中央値は毎月4.4であり、PFSの中央値は8.5か月でした。 （3）髄外疾患のサブグループ（EMD、n=55）では、ORRは24％、PFSの中央値は2.9か月、OSの中央値は6.5か月でした。治療反応のある患者では、DORの中央値は5.5か月で、PFSの中央値は17.3か月でした。これらのデータはすべて、独立審査委員会（IRC）によって確認されています。

結果は、デキサメタゾン療法と組み合わせたメルフルフェンが、トリプル難治性骨髄腫患者および髄外疾患（EMD）患者を含む、治療が困難で予後不良のRRMM患者に治療オプションを提供する可能性があることを示しています。この研究では、メルフルフェン+デキサメタゾンレジメン治療は持続的な緩和を示し、治療時間の延長に伴って深化し、患者が長期治療の恩恵を受けることができることを示しています。