米国FDAはオヌレグを承認:完全寛解患者のための最初のAML継続療法

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)は最近、米国が発表しました。 食品医薬品局(FDA)は、急性骨髄性白血病(AML)の寛解を有する成人患者のための新しい経口療法であるOnureg(アザシチジン300mg錠、CC-486)を初めて承認しました。、治療を受けたAMLの成人患者の治療を継続する(造血幹細胞移植など)集中的な治療を完了できない。AMLは、成人における最も一般的な急性白血病の一つである。

Onuregは寛解の患者のためのFDAによって承認されたAMLのための最初で唯一の継続療法であることを言及する価値があります。Onuregは優先審査プロセスを通じて承認されました。現在, マーケティング承認アプリケーション (MAA) 同じ適応症の薬の欧州医薬品庁 (EMA) によっても検討中です。投薬の面では、病気が進行するか、または容認できない毒性が発生するまで、Onuregは継続することができます。薬物動態パラメーターの有意な違いのために, Onureg は、静脈内または皮下アザシチンを置き換える必要があります。.

オヌレグの有効な医薬品成分は、DNAおよびRNAに結合する経口低メチル化剤であるCC-486(アザシチジン)であり、長期暴露による連続的なエピジェネティック調節を可能にする。現在、この薬剤は、様々な造型腫瘍の治療のためのエピジェネティックな修飾因子として開発されている。薬物の作用の主なメカニズムは、DNA低メチル化および骨髄内の異常な造血細胞への直接細胞毒性であると考えられている。低メチル化は、分化および増殖に不可欠な遺伝子の正常な機能を回復する可能性があります。

アザシチジン化学構造

AMLは急性白血病の最も一般的なタイプです。AMLは骨髄から始まりますが、すぐに血流に入ります。正常な血液細胞の発達とは異なり、AMLでは、骨髄中の異常な白血球の急速な蓄積が正常な血液細胞の産生を妨げ、健康な白血球、赤血球、および血小板の減少をもたらす。AMLは複雑で多様な疾患であり、様々な遺伝子変異に関連しています。放置すると、通常、状態は急速に悪化する。

新たに診断されたAMLを有する成人患者は、通常、誘発化学療法を通じて完全寛解を達成することができるが、多くの患者は再発し、悪い結果を経験する。寛解中の患者は、再発のリスクを減らし、全生存期間を延長できる治療計画を緊急に必要としている。マーケティングのためのOnuregの承認は、新しいメンテナンス治療オプションのためのAML患者集団の緊急の医療ニーズに対処します。

この承認は、重要なフェーズIII QUAZAR AML-001研究の有効性と安全性の結果に基づいています.この研究は、集中的な誘導化学療法を受け、その状態を解決した新たに診断されたAML患者に対して行われ、第一線の維持治療としてオヌレグの有効性と安全性を評価した。結果はプラセボと比較して、Onuregが有意に全体的な生存率を改善したことを示した(OS、 プライマリエンドポイント)は、第1ラインのメンテナンス治療でほぼ10ヶ月(OSの中央値:24.7ヶ月対14.8ヶ月、p=0.0009)、再発なし生存期間(RFS、主要な二次エンドポイント)が2倍以上有意に増加した(PFSの中央値:10.2ヶ月対4.8ヶ月、p=0.0001)、そして結果は統計的に有意に改善された。

オーストラリアのメルボルンにあるアルフレッド病院とモナッシュ大学のアンドリュー・ウェイ博士の主任研究者であるQUAZAR AML-001は、「QUAZAR AML-001研究で初めて完全寛解を達成したAML患者では、オヌレグの継続的な治療は全体的な生存上の利点を示しました。特に、1日に1回の経口製剤を考えると、薬物は便利な方法でこれを達成する可能性を有する。この承認は、完全寛解を達成し、造血幹細胞移植などの集中的な治癒療法を継続できないAML患者を化学療法後初めてAML治療の標準成分としてOnuregで継続的な治療を確立するのに役立ちます。

ブリストル・マイヤーズスクイブのジョヴァンニ・カフォーリオ会長兼CEOは、「FDAがオヌレグを承認したのは、10年以上にわたる研究と13件以上の前臨床および臨床試験の結果です。私たちは、これらの試験に参加し、支援した患者、家族、介護者に感謝します。人々は、彼らは最終的に今日の進歩を可能にしました。このマイルストーンは、難治性の癌患者が長生きするのを助けるという私たちのコミットメントを表し、COVID-19パンデミックでは、患者の経口治療としてのOnuregの承認はこれまで以上に意味があります。

QUAZAR AML-001は、国際的な、無作為化された、二重盲検、プラセボ制御フェーズIII研究です。登録された患者は、集中的な誘発化学療法後に55歳以上、デノボまたは二次急性骨髄性白血病、中等度または高リスク細胞遺伝学、最初の完全寛解(CR)または不完全な血液回復(CRi)による完全寛解であった。研究者の選択に応じて、患者は集中誘導化学療法を受け、統合化学療法の有無にかかわらず、研究開始前に造血幹細胞移植(HSCT)の候補ではないと考えられていた。

集中誘導化学療法の後、患者の81%がCRを達成し、患者の19%がCRiを達成した。患者の80%は、研究に参加する前に、統合療法の少なくとも1サイクルを受けた。472人の患者を1:1比で無作為に2つのグループに分け、受け取った:Onureg 300 mgの治療(n=238)、プラセボ治療(n=234)、1日1回、14日間の治療の各サイクル、28日毎のサイクルである。研究では、患者は受け入れられない毒性または疾患の進行まで治療を受け続ける。

41.2ヶ月の中央値のフォローアップで、Onureg治療群はプラセボ群と比較してOSの主要エンドポイントにおいて有意な改善を示した。Onureg治療群のランダム化時点からのOSの中央値は24.7ヶ月でしたが、プラセボ群のOSは14.8ヶ月でした(p=0.0009;HR=0.69 [95%CI:0.55,0.86])。主要な二次エンドポイントRFSに関しては、中央値RFSはOnureg治療群で10.2ヶ月、プラセボ群で4.8ヶ月であった(p=0.0001;HR=0.65 [95%CI:0.52,0.81]。細胞遺伝学的リスクカテゴリ、以前の連結状態、または登録時のCR/CRiステータスに関係なく、Onureg治療群のOSおよびRFSはプラセボ群と比較して改善された。プラセボ群と比較して、Onureg治療群の健康関連の生活の質(HRQoL)はベースラインから変わらなかった。

オヌレグの治療の中央値は12サイクル(1-80)で、プラセボは6サイクル(1-73)です。オヌレグとプラセボのすべてのグレードで最も一般的な有害事象(AE)は、吐き気(65%対24%)、嘔吐(60%対10%)、下痢(50%対22%)であった。CC-486およびプラセボの最も一般的なグレード3-4有害事象は好中球減少症(41%対24%)であった。 血小板減少症(23%対22%)、貧血(14%対13%)、オヌレグ治療群およびプラセボ群の患者の34%および25%が重篤な有害事象を有し、主に感染症、2群の患者の17%および8%で発生した。