米国FDAはノバルティススタンプ阻害剤アシミニブ2画期的な薬物資格を付与しました!

ノバルティスは最近、米国食品医薬品局(FDA)が2つの画期的な薬物資格(BTD)を有する標的抗癌剤アシミニブ(ABL001)を付与したことを発表した:(1)治療のために、少なくとも2つは以前にチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)治療、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(+CML患者)(2)T315I変異を有するPh+CML-CP成人患者の治療のため。

慢性骨髄性白血病(CML)の治療は過去数十年で大きな進歩を遂げましたが、治療を受けた患者の中には、薬剤耐性と不耐症のために治療目標を達成することが困難な患者もいます。治療の選択肢がほとんど残っている場合、ポストケアの患者は進行の危険性があります。

アシミニブは、以前に米国FDAによってファーストトラックステータス(FTD)を与えられているSTAMP阻害剤です。この薬物は、BCR-ABL1タンパク質のミリストイルポケット(STAMP)を特異的に標的とする薬物であり、BCR-ABL1を不活性な立体構造にロックする。現在市場に出ている競合薬は、BCR-ABL1タンパク質のATP結合部位と組み合わされています。アシミニブは、キナーゼの別の部分、ABLマイリストイルポケットに作用することによって作用する。

STAMP阻害剤として、asciminibは、CMLの後の治療におけるTKI耐性を解決するのに役立ち、オフターゲット活性を解決し、患者の予後を改善する可能性があるBCR-ABL1のATP結合部位の突然変異を克服することができる。現在、ノバルティスは、複数の治療法を受けたCML患者のアシミニブと、新たに診断されたCML患者の治療のための他のTKUを評価するために、多くの臨床試験を行っています。

FDAは、少なくとも2つのTKに耐性または不耐症であるPh +CML-CPを有する成人患者に行われた第III相ASCEMBL研究の結果に基づいてasciminib BTDを付与した。アシミニブとボスリフ(ボスチニブ、ボスチニブ、ファイザー製品)を比較した。(2)第I相試験の結果、研究はPh+CML患者を登録し、そのうちのいくつかはT315I突然変異を運ぶ。

これら2つの研究の結果は、2020年アメリカ血液学会(ASH)年次総会で発表されました。ノバルティスは、FDA腫瘍学センター・オブ・エクセレンスリアルタイム腫瘍学レビュープロジェクトのレビューのために、2021年前半にasciminibのマーケティングアプリケーションを提出する予定です。

アシミニブ化学構造(画像源:medchemexpress.cn)

近年、CMLの治療が進歩している。臨床医は、ノバルティスのGleevec(グリーベック、イマチニブ、イマチニブ)およびタシニャ(ニロチニブ、ニロチニブ)を含むPh+CML患者を治療する際に、いくつかのTKIの中から選択することができます。薬物療法を受けているほとんどの患者は10年後も生きているが、依然として病気の進行の危険にさらされている。

初期治療に耐性のある患者は別のTKI(すなわち、逐次TKI療法)に切り替えることができるが、多くの承認された治療法はABL1キナーゼ上の同じATP結合部位を標的とする。これらの治療法の類似性は、キナーゼの1つの領域の突然変異が多くの薬物を効果を発揮しなくなることを意味する。つまり、逐次TKI治療は薬剤耐性の増加と不耐性と関連している可能性がある。

第3相ASCEMBL試験は、少なくとも2つのTKに耐性または不耐症であったPh+CML-CP患者で行われた。この研究では、233人の患者が無作為に割り当てられ、アシミニブ(1日2回40mg、n=157)またはボスリフ(1日1回500mg、n=76)を受け取った。

データは、研究が主要なエンドポイントに達したことを示しました:治療の第24週で、ボスリフ群と比較して、asciminibグループの主要な分子応答率(MMR)はほぼ倍増しました(25.5%対13.2%、両腕p=0.029)。また、治療の第24週には、 完全な細胞遺伝学的応答率は、ボスリフ群(CCyR:40.8%対24.2%)と比較してアシミニブ群で高く、深分子応答率(DMR)は高かった:アシミニブ群では10.8%、患者の8.9%がMR4およびMR4.5を達成した。

アシミニブ群及びボスリフ群におけるグレード3有害事象(AE)の発生率はそれぞれ50.6%および60.5%であった。asciminibグループでは、有害事象による治療を中止した患者の割合は、ボスリフ群の21.1%と比較して5.8%であった。同様に、アシミニブ群における用量中断および/または用量調整を必要とする有害事象の頻度は、ボスリフ(37.8%対60.5%)よりも低かった。ASH年次総会データの最後には、ボスリフ群と比較してasciminibグループの患者の割合が高く、依然として治療を受けていた(61.8%対30.3%)。

グレード≥3(発生率>の最も一般的な有害事象アシミニブ群では血小板減少症(17.3%)であった好中球減少症(14.7%)、ボスリフ群はアラニンアミノトランスビナーゼ(ALT)(14.5%)、好中球減少症(11.8%)を上昇させた。と下痢 (10.5%).2人の患者(1.3%)アシミニブ群で(虚血性脳卒中と動脈塞栓症)死亡;ボスリフ群では、1つ(1.3%)患者(敗血症性ショックで)死亡した。最も一般的な有害事象(すべてのグレード;≥20%):血小板減少症(28.8%)好中球減少症 (21.8%)アシミニブグループでは、下痢(71.1%)と吐き気 (46.1%)ボスリフ群では、ALT(27.6%)、嘔吐(26.3%)、皮膚発疹(23.7%)、アスパラギン酸アミノトランスビナーゼの上昇(21.1%)、好中球減少症(21.1%)および血小板減少症 (18.4%)