世界初のシデロホアセファロスポリンフェトロハ（セフィデロコール）が院内肺炎（NP）の治療薬として米国で承認されました！

日本の製薬会社シオノギは最近、米国食品医薬品局（FDA）が、18歳以上の成人患者の治療のための新しい抗菌薬フェトロハ（セフィデロコール）の補足的な新薬申請（sNDA）を承認したと発表しました病院で取得した細菌性肺炎（HABP）および以下の感受性グラム陰性菌によって引き起こされる換気装置関連細菌性肺炎（VABP）：Acinetobacter baumannii複合体、Escherichia coli、Enterobacter cloacae複合体、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Serratiamarcescens。成人患者。

HABPおよびVABPは、院内肺炎（NP）と呼ばれることもあります。これは、最も一般的な院内感染の1つです。増加する症例は、第III相APEKS-NP研究から、治療が困難な病原体によって引き起こされます。結果は、多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされるHABPおよびVABPの治療のための追加オプションとしてFetrojaを使用できることを示しています。

Fetrojaは、抗生物質に対するグラム陰性菌の多剤耐性メカニズムを克服できる規制当局の承認を取得した、シデロホア機能を備えた最初の抗生物質です。米国では、Fetrojaは2019年11月に、複雑な尿路感染症（腎盂腎炎を含むcUTI）の治療の選択肢が限られているかまったくない18歳以上の成人患者の治療に承認されました：大腸菌、クレブシエラニューモニエ、Proteus mirabilis、Pseudomonas aeruginosa、Enterobactercloacae複合細菌。欧州連合では、今年4月に、好気性グラム陰性菌による感染症を治療するための治療選択肢が限られている成人患者（18歳以上）に対してFetcroja（cefiderocol）が承認されました。

セフィデロコールは、世界GG＃39;の最初のシデロホアセファロスポリンであり、細菌GG＃39;独自の鉄吸収システムを使用して、GGquot;トロイの木馬と同様の方法で細菌細胞に侵入します。"セフィデロコールは、広域スペクトルの好気性グラム陰性病原菌に対して広範なinvitro抗菌活性を持っています。

セフィデロコール多国籍監視研究からのデータは、セフィデロコールがインビトロで広域スペクトル好気性グラム陰性病原体（世界保健機関によってリストされた3つの主要な優先病原体すべてを含む：カルバペネム耐性アシネトバクターバウマンニ、緑膿菌、難治性カルバペネム耐性エンテロバクター）に対して有効であることを示しています）およびStenotrophomonas maltophiliaには、広範囲の強力な阻害効果があります。さらに、セフィデロコールは、さまざまな耐性酵素（拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ[ESBL]、AmpCβ-ラクタマーゼ[AmpC]、セリンカルバペネマーゼ、金属カルバペネマーゼなど）にも耐性があります。これらの細菌は、強力なinvitro抗菌活性を持っています。

この拡張された適応症の承認は、第III相APEKS-NP試験の結果に基づいています。これは、院内感染性細菌性肺炎（HABP）、換気装置関連細菌性肺炎（VABP）などのグラム陽性病原菌によって引き起こされるセフィデロコールの治療を評価するための国際的な多施設二重盲検無作為化非劣性研究です） 、医療関連細菌性肺炎（HCABP）を含む院内肺炎（NP）の有効性と安全性。この研究では、患者は1：1の比率でランダムに割り当てられ、セフィデロコール（8時間ごと、毎回3時間以内に2gの静脈内注入）または高用量メロペネム（8時間ごと、毎回3時間以内）の静脈内注入を受けました。 2g）、7〜14日間の入院。さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）とグラム陰性菌をカバーするために、2つの治療グループに少なくとも5日間リネゾリドを投与しました。持続的な重篤な有害事象がない限り、治療終了後28日で安全性が調査されます。

結果は、研究が非劣性の主要エンドポイントに到達したことを示しました：修正治療意図（mITT）グループでは、研究薬物治療の開始後14日目に、セフィデロコール治療グループと高用量メロペネム治療グループはすべての原因による死亡率（ACM）が非劣性でした（ACM：12.4％[18/145] vs 11.6％[17/146];差：0.8、95％CI：6.6、8.2）。さらに、高用量のメロペネムと比較して、セフィデロコールはまた、治療訪問時の臨床転帰（治療終了後7日として定義される治療試験、TOC）を含む多くの重要な副次的評価項目を達成しました（64.8％対66.7％）;差：-2.0、95％CI：-12.5、8.5）および微生物根絶率（47.6％vs 48％;差：-1.4、95％CI：-13.5、10.7）、28日のすべての原因による死亡率（21.0）日％vs 20.5％;差：0.5、95％CI：-8.7、9.8）。

さらに、研究結果はまた、セフィデロコール治療群と高用量メロペネム治療群の修正治療意図（mITT）群の主な標的病原体の臨床的治癒率が類似していたことを示しました：クレブシエラニューモニアエ（64.6 ％[31/48] vs 65.9％[29/44];差：-1.3、95％CI：-20.8、18.1）、大腸菌（63.2％[12/19] vs 59.1％[13/22];差：4.1、95％CI：-25.8、33.9）、緑膿菌（66.7％[16/24] vs 70.8％[17/24];差：4.2、95％CI：-30.4、22.0）、ボーマン不動バチルス（ 52.2％[12/23]対58.3％[14/24];差：-6.2、95％CI：-34.5、22.2）。

この研究では、他の安全信号は観察されませんでした。セフィデロコール治療群と高用量メロペネム治療群の間の有害事象（TEAE）の発生率は類似していた：TEAE（87.8％vs 86 .0％）、治療中の重篤な有害事象（SAE：36.5％vs 30.0％）、薬物関連のSAE（2.0％vs 3.3％）、TEAEによる中止（8.1％vs 9.3％）、TEAEによる死亡（26.4％vs 23.3％）。

セフィデロコールの分子構造（写真提供：eBiochemicals）

Fetrojaの有効成分は、新しいタイプのシデロホアセファロスポリンであるセフィデロコールです。グラム陰性菌（多剤耐性菌を含む）の細胞膜に浸透する独自のメカニズムを持ち、カルバペネムを克服することができます。薬剤耐性の3つの主要なメカニズム（ポリンチャネルの変化、β-ラクタマーゼの不活性化、排出ポンプの過剰産生）のユニークな能力。セフィデロコールは第二鉄に結合し、細菌の鉄輸送体を介して細胞膜の外膜を介して細菌の細胞に活発に輸送されます。このトロイの木馬戦略により、セフィデロコールは細菌細胞ペリプラズムでより高い濃度に達し、ペリプラズム空間でペニシリン結合タンパク質に結合し、細菌細胞壁合成を阻害することができます。

インビトロ研究は、セフィデロコールが、主要なカルバペネム耐性グラム陰性非発酵性アシネトバクター・バウマンニおよび緑膿菌、難治性カルバペネムを含む、世界保健機関（WHO）によって特定された最優先のすべてのグラム陰性菌に対して強い活性を有することを示した。耐性腸内細菌科。セフィデロコールは、死亡率が高く、満たされていない深刻な医療ニーズのある疾患で使用するために開発されました。

抗生物質耐性（AMR）は、緊急に必要とされる健康上の負担です。米国とヨーロッパだけでも、毎年56,000人が抗生物質耐性感染症で亡くなっています。対策を講じなければ、毎年1,000万人が抗生物質耐性感染症で亡くなります。 2050年までに、世界の経済的負担は100兆米ドルになるでしょう。

グラム陰性菌の細胞壁に浸透する独自の方法と、抗生物質に対する細菌GG＃39の多剤耐性メカニズムを克服する能力に基づいて、Fetrojaは、公開された後の非常に重要な満たされていない医療ニーズを満たすのに役立ちます。