新世代のチロシンキナーゼ阻害剤リポトレチニブ:総寛解率93%!

ザイラボのパートナーであるターニングポイントセラピューティクスは最近、2020-1年に国際肺癌研究協会が主催した第21回世界肺癌会議(WCLC)オンライン会議で、肺癌登録フェーズ2トライデントの標的抗がん剤リポトレチニブを発表しました。この研究は、これまでチロシンキナーゼ阻害剤(TKI初期治療)を受けていなかったROS1陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者で行われ、レポトレチニブの有効性と安全性が評価されている。

合計15人の患者が研究のフェーズ2部分に登録された。予備的な有効性分析は、医師の評価によって確認された客観的応答率(ORR)が93%(95%CI:68-100)であることを示した。フェーズ1の部分(または確認されたORRの用量は、フェーズ2の用量よりも高い22人の患者において91%(95%CI:71-99)およびフェーズ2であった。

ターニングポイントセラピューティクスの最高医療責任者であるモハマド・ハーマンド(MD)は、「これらの更新されたデータは、レポトレチニブが進行した非小細胞肺癌の初期治療のためのROS1陽性TKI患者にとって最良の治療選択肢になる可能性があるという私たちの信念を裏付けています。これまでのところ、TRIDENT-1研究のフェーズ1およびフェーズ2部分に登録されたフェーズ2用量と同等以上の用量でROS1陽性TKIを有する約40人の患者がいる。昨年8月のデータ更新後、登録患者数は奨励しています 我々は、この人口におけるリポトレチニブ登録の次のステップを議論するために、今年の前半にFDAとのタイプB会議を楽しみにしています。

締め切りとして2020年12月31日を使用して、TRIDENT-1研究の予備的な暫定的有効性の更新には、研究のフェーズ1部分から22人のROS1陽性、TKI-ナイーブNSCLC患者(フェーズ2用量と同等以上の用量)が含まれており、第2段階部分はベースライン後に少なくとも2回のスキャンを行った。研究の第2段階における患者の寛解は、医師の評価によって決定された。中期安全更新には、2020年10月30日を期限として使用して、研究のフェーズ1とフェーズ2の部分から合計185人の患者が含まれています。

第2相部分治療で治療された15人の患者のうち、14人の患者が93%(95%CI:68-100)の確認されたORRを達成した。データ遮断時には、1人の非応答者がまだ治療を受けており、彼の状態は安定しており、腫瘍量は13%減少した。また、データ締切日に部分寛解(PR)を達成した14人の患者のうち、1例は完全寛解(CR)を確認した。

寛解期間は1.3+から7.4ヶ月、治療期間は3.7+から10.9+ヶ月であり、15人の患者のうち14人がまだ治療を受けている。締め切り日の時点で、別の患者(確認されたORR計算に含まれていない)は未確認の部分的応答を持ち、治療を受け、診断スキャンを待っていた。同社の以前の2段階の更新データの期限は2020年7月10日です。7人の患者のうち、確認されたORRは86%であった(95%CI:42-100)。

フェーズ1部とフェーズ2部分からプールされた22人の患者のうち、20例が寛解し、確認されたORRは91%であった(95%CI:71-99)。第2相の部分投与量と同等以上の部分用量を受けた7人の患者のうち、治療期間は10.9〜37.3ヶ月であり、中央値は30.9ヶ月であった。中でも、4人の患者の治療時間が30ヶ月を超えた。

リポトレチニブは、一般的に研究の第1相および第2相部分で治療された185人の患者において良好に許容された。患者の15%以上に見られる治療中の有害事象(TEAE)はめまい(58%)、嚥下障害(43%)、便秘(32%)、呼吸困難(31%)、疲労(27%)、麻視(25%)、貧血(22%)、吐き気(20%)であった。と筋力低下 (16%) 4 症例 (2%)グレードの 3 めまい, めまいのどれも薬の中止をもたらしませんでした.TEAEによって引き起こされる用量変化はめったに起こらず、用量の減少につながる18%および中止につながる9%を含む。治療関連の有害事象(TRAE)は、主にグレード1または2であり、グレード4または5がなかった。

リポトレチニブの化学構造(画像ソース:selleckchem.com)

レポトレチニブは、研究中のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の新世代であり、ROS1およびTRK A/ B/C(NTRK1/2/3遺伝子でコードされる)を効果的に標的とすることができる。TKI治療を使用していない人やTKI療法を使用した患者を持っている人のために治療の可能性を持っています。大中華には、毎年70万人以上の新たに診断された肺癌患者がいます。発がん性駆動遺伝子の変化として、ROS1の再編は進行性NSCLC患者の約2%〜3%を占め、NTRK遺伝子融合は他の進行固形腫瘍患者の約0.5%を占めています。

2020年7月、ザイ・ラボとターニングポイント・セラピューティクスは、中国大国(中国、香港、マカオ、台湾)におけるリポトレチニブの開発と商業化を促進するための独占ライセンス契約を締結しました。契約の条件によると、ザイラボは大中華圏でリポトレチニブを開発し、商業化する独占的権利を取得し、ターニングポイントセラピューティクスは2,500万米ドルの現金前貸しを受け取り、最大1億5,100万米ドルの潜在的な開発と開発の対象となります。販売に基づく登録とマイルストーン支払い。さらに、Zai Labは、大中華圏におけるリポトレチニブの年間売上高に基づいてターニングポイントのロイヤリティを支払う予定です。

当時の発表によると、ザイラボはTRIDENT-1臨床フェーズ2登録研究のリポトレチニブのより多くの研究センターを立ち上げる予定です。この研究は現在、11の国と地域でROS1陽性進行非小細胞肺癌(NSCLC)患者およびNTRK遺伝子融合陽性固形腫瘍患者を募集している。

7月22日時点のトライデント-1研究フェーズIのデータは、 2019年は、以前にTKI治療を受けていないROS1陽性進行NSCLC患者におけるリポトレチニブの有効性が、クラス最高の製品になる可能性を示しています:総寛解率(ORR)は91%に達し、応答期間の中央値(DOR)は23.1ヶ月、無増悪生存期間の中央値は24.6ヶ月でした、そして全体的に十分に許容される。

中国では、進行したROS1陽性肺癌クリゾチニブ(Xalkori、ファイザー製品)患者に対して承認された標的療法が現在1つしかありません。薬物は明確な効果を有するが、患者は必然的に抵抗性を発症する。ROS1陽性肺癌患者の治療に対する大きな満たされていない必要性がまだある。レポトレチニブの予備データは、良好な有効性と安全性を示しています。承認された場合、リポトレチニブは、中国におけるROS1陽性進行NSCLC患者の標準的な治療法の1つになる可能性がある。