アムジェンソトラシブはKRAS G12C変異肺癌(NSCLC)の治療に強い有効性を有する

アムジェンは最近、国際肺癌学会が主催する第21回世界肺癌会議(WCLC)オンライン会議で、CodeBreaK 100臨床試験フェーズ2非小細胞肺癌(NSCLC)コホートの結果を発表しました。KRAS G12C突然変異を有する進行したNSCLCを有する合計126人の患者がこのコホートに登録された。研究前、81%の患者がプラチナベースの化学療法とPD-1/L1免疫療法を受けた後に進行し、残りの患者は1つの治療法を受けた後に進行した。この研究では、患者は、経口で、960mgを1日1回服用した。

ソトラシブは、KRAS G12C突然変異、局所進行または転移性NSCLCを有する以前に治療された成人患者の治療のために米国およびヨーロッパで現在検討されているKRASG12C阻害剤である。この会合で発表された結果は、NSCLCの治療におけるKRASG12C阻害剤の最初の主要なフェーズ2研究から、1年以上のフォローアップ時間の中央値(データ締め切り日は2020年12月1日、中央値フォローアップ時間12.2ヶ月)です。

データは、以前に化学療法および/または高度なNSCLCの治療のためのPD-1/PD-L1免疫療法を受けたKRAS G12C突然変異を有する進行NSCLC患者において、ソトラシブは持続性のある抗腫瘍活性および肯定的な利益を示すことを示す。リスク特性:確認された客観的応答率(ORR)は37.1%、疾病管理率(DCR)は80.6%、応答期間の中央値(DOR)は10ヶ月であった。

ソトラシブは、以前に治療を受けた進行したNSCLC患者におけるKRAS G12C突然変異に匹敵する第2相試験で無増悪生存期間(中央値PFS:6.8ヶ月)を示す最初のKRASG12C阻害剤であることを言及する価値がある。

ソトラシブ治療を受けた後、患者の80%以上が完全寛解の3例および43例の部分的寛解を含む疾患管理を達成した。全寛解患者(n=46)の中央値の最も良い腫瘍減少率は60%であった。治療開始から客観的寛解までの時間の中央値は1.4ヶ月であった。

探索的分析では、PD-L1発現の陰性または低レベルの患者およびSTK11突然変異を有する患者を含む一連のバイオマーカーサブグループにおいて、ソトラシブに対する腫瘍応答を奨励することが観察された。この共同変異は、チェックポイント阻害剤および化学療法を受けているNSCLC患者の予後不良に関連している。

ソトラシブは良好な利益リスクプロファイルを有し、ほとんどの治療関連有害事象(TRAE)は軽度から中等度(グレード1または2)であり、治療関連死はない。25人の患者(19.8%)開発グレード3 TRAE、および1人の患者(0.8%)グレード4 TRAEを開発しました。最も頻繁に報告されたTRAE(任意のグレード)は、下痢(31.0%)、吐き気(19.0%)、アラニンアミノトランスセファーゼの上昇(15.1%)、およびアスパラギン酸アミノトランスセトランス酵素(15.1%)の上昇であった。TRAEは患者の7.1%だけが治療を中止させた。

アムジェンR&Dのエグゼクティブバイスプレジデントであるデビッド・M・リース博士は、「第一線治療に失敗した高度なNSCLC患者は、限られた治療オプションの下で非常に悪い結果に直面しています。アムジェンは、この状況を変更するために取り組んできました。KRA が目標です。世界の科学者や研究者による40年間の探査の後、私たちはソトラシブがこの記録的なフェーズ2登録研究で迅速で詳細かつ永続的な反応を実証したことを非常に嬉しく思います。ソトラシブがこれらの患者に承認された最初の標的療法になる可能性があることを誇りに思います。

非小細胞肺癌(NSCLC)は肺癌の最も一般的なタイプであり、すべての肺癌症例の80%-85%を占め、ほとんどの患者(66%)初期診断時に進行または転移性疾患を有する。KRAS G12C は、NSCLC で最も一般的なドライバーの変異の 1 つです。NSCLC患者の約13%がKRAS G12C突然変異を有する。第一線治療に失敗したKRAS G12C変異型NSCLCの患者にとって、第2ライン治療の選択肢は非常に限られており、非常に高いアンメットメディカルニーズがあります。第2線KRAS G12C変異NSCLC患者の場合、現在の治療は有効ではなく、寛解率は9〜18%、無増悪生存期間(PFS)の中央値は約4ヶ月である。現在、承認されたKRAS G12C標的療法はありません。

ソトラシブは、臨床開発に入る最初のKRAS G12C阻害剤です.現在、この薬物は、KRAS G12C突然変異を有する進行したNSCLC患者の治療のために承認された最初の標的療法になる可能性を秘めている。

NSCLC患者コホートのCodeBreaK 100研究の結果に基づいて、アムジェンは、以前に治療されたKRAS G12C突然変異、局所的または転移性NSCLC成人患者の治療のために、2020年12月にソトラシブのマーケティングアプリケーションを米国FDAおよびEU EMAに提出した。それ以来、オーストラリア、ブラジル、カナダ、英国で上場申請書を提出しています。現在、同社は世界の規制当局と協力して、ソトラシブをできるだけ早く患者に届けている。2020年12月、米国FDAはまた、ソトラシブ画期的な薬物指定(BTD)を付与しました。

現在、アムジェンは、KRAS G12C突然変異体NSCLC患者におけるソトラシブとドセタキセル化学療法を比較して、世界第3相無作為化陽性対照試験(CodeBreaK 200)を実施している。

ソトラシブ(AMG510)化学構造(画像源:selleck.cn)

KRASは、発見された最初の腫瘍遺伝子の一つです。その突然変異は、ヒト腫瘍の約4分の1に存在する。これは、腫瘍学の医薬品開発の分野で最も明確なターゲットの一つです。残念ながら、有望な見通しにもかかわらず、KRASは長い間征服することができませんでした。これは、タンパク質が明らかな結合部位を有しない特徴のない、ほぼ球形の構造であり、標的結合部位を合成することが困難であるためである。活性化合物を阻害する。現在、KRASは、腫瘍学の薬物研究開発の分野における「非薬物」標的の代名詞となっています。

ソトラシブ(AMG 510)は、KRASを標的にし、ヒトの臨床開発に入った最初の低分子阻害剤の1つです。G12C変異を運ぶKRASタンパク質を標的とすることができる。ソトラシブは、G12C変異株KRASタンパク質を非活性化GDP結合状態でロックすることにより、その増殖活性を特異的かつ不可逆的に阻害する。

ソトラシブを開発することにより、アムジェンは過去40年間にがん研究で最も深刻な課題の1つを取りました。ソトラシブは、クリニックに入る最初のKRASG12C阻害剤です。現在、最も広範な臨床プロジェクトであるCodeBreaKは、世界の5大陸で10の薬物の組み合わせで探求されています。わずか2年で、CodeBreaKプロジェクトは、これまでで最も深く、最大の臨床データセットを確立し、13の腫瘍タイプを有する700人以上の患者を研究してきました。