ブリストルマイヤーズスクイブJAK2阻害剤インレビックは、EUによって承認されました

ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)は最近、欧州委員会(EC)が原発性骨髄線維症およびポリシーヘミシアベラポスト骨髄線維症に対する非常に選択的なJAK2阻害剤であるInrebic(フェドラチニブ)の完全なマーケティング承認を与えたと発表した。 原発性血小板血症、骨髄線維症の成人患者、疾患関連脾腫の治療(脾臓の肥大)またはJAK阻害剤を受けていない患者(JAK阻害剤ナイーブ患者)およびルキソリチニブ(Jakavi/Jakafi、ルキソチニブ、ノバルティス/JAK1)の患者を含む症状

Inrebicは、過去10年間にヨーロッパで初めての骨髄線維症の新しい治療法であり、ルキソリチニブ治療に失敗した最初の骨髄線維、ルキソリチニブに対して不寛容、または最初にJAK阻害剤で治療される最初の骨髄線維になることは言及する価値があります。脾臓の容積と形態を有する患者における症状の負担を大幅に減少させる1日1回の経口療法。過去10年間、ルキソリチニブは進行した骨髄線維症の患者を治療するために使用されていません。この稀な骨髄疾患は、衰弱と脾腫によって特徴付けられる。

インレビックは、ブリストル・マイヤーズスクイブの740億$ドルの新地買収によって買収された。2019年8月、Inrebicは、線維症の成人患者の骨髄治療の中間リスク2および高リスク(中間2/高リスク)一次または二次(ポストポリセムまたはポスト必須血小血症)骨髄治療で使用するために米国FDAによって承認されました。InrebicはFDAの優先審査プロセスを通じて承認され、以前は孤児の薬物指定が認められました。さらに、Inrebicはカナダによっても承認されています。

骨髄線維症は、身体の正常な血液細胞産生を破壊する重篤な骨髄疾患である。この承認により、Inrebicは過去10年間に米国FDAによって承認された骨髄線維症の最初の新薬となり、患者に新しい1日1回の経口治療オプションを提供します。2011年、ノバルティス/インサイトのJAK1/JAK2阻害剤ジャカフィ(ルキソリチニブ)はFDAによって承認され、1日2回経口服用された骨髄線維症を治療する最初の薬物となった。

Inrebicの製品処方情報にはブラックボックス警告が伴い、ウェルニッケを含む重篤で致命的な脳症(脳損傷または機能不全)のリスクを示しています。臨床研究では、1.3%(n=8/608)の不レビック治療を受けた患者が重度の脳症を発症し、そのうち0.16%(n=1/608)が死亡した。ウェルニッケの脳症は、チアミン(ビタミンB1)の欠乏によって引き起こされる神経学的緊急事態である。すべての患者は、治療中に定期的に、Inrebic治療を開始する前にチアミンレベルをテストする必要があります.チアミン欠乏症の患者は治療を開始できません。;チアミンは、治療前に補充する必要があります。.脳症が疑われる場合は、直ちに不レビクシー療法を中止し、非経口チアミンを開始する必要があります。症状が消えるか、改善し、チアミンレベルが正常になるまで監視します。

この承認は、ジャカルタ研究とJAKARTA2研究の結果に基づいています。これらの2つの研究の研究者、クレア・ハリソン博士(ロンドンのガイとセントトーマス国民健康信託の血液学教授)は言いました:「骨髄線維症は、通常、人々を衰弱させる深刻な骨髄疾患です。承認された治療レジメンは1つだけです。臨床データは、インレビク薬治療がルキソリチニブ治療を受け、まだJAK阻害剤治療を進行または受けていない患者において脾臓容積および症状の臨床的に有意な減少を生じることを示している。欧州連合(EU)では、年間約10年に1万人が骨髄線維症と診断され、今日の承認は、まだ緊急に新しい治療法を必要とする患者にとって重要な新しい選択肢となります。

Inrebicの開発プロジェクトは、複数の研究(第III相臨床試験ジャカルタおよび第II相臨床試験JAKARTA2を含む)で構成されています。合計608人の患者が少なくとも1つの治療(用量範囲:30mg〜800mg)を受け、そのうち459例の骨髄線維症患者は、以前にジャカフィ治療を受けた97人の患者を含む。

EUの承認は、ジャカルタとジャカルタ2の研究の結果に基づいています。JAKARTAは、JAK阻害剤で治療されていなかった原発性または二次性骨髄線維症の患者289人における無作為化プラセボ対照試験である。これは、2 つの用量を評価しました (400 mg と 500 mg) インレビック対プラセボの有効性と安全性.結果は、治療の第6サイクルの終了後、Inrebic 400mg用量群の37%(n=35/96)患者がベースラインと比較して脾臓容積の≥35%の減少を有することを示した。 40%(n=36/89)患者は骨髄線維症の全体的な症状を有し スコアはベースラインから≥50%改善され、プラセボ群は1%(n=1/96)および9%(n=7/81)であり、データは統計的に有意に異なっていた(両方ともpp<>

JAKARTA2は、以前にジャカフィで治療を受けた原発性または二次性骨髄線維症患者97人に対して行われたシングルアームのオープンラベル試験で、Inrebic(開始用量400mg)の有効性と安全性を評価した。結果は、Inrebic治療が臨床的に有意な応答率を示したことを示した。治療の意思を持つ患者(ITT、n=97)の患者では、31%の患者が治療の第6サイクル後に脾臓容積≥35%減少した。これらの97人の患者のうち、79人(81%)より狭いジャカフィ耐性または不寛容基準を満たしました。このコホートでは、6サイクル目末に脾臓容積減少≥35%の患者の割合は30%(95%CI:21,42)であり、ITT集団で観察された応答率と一致した。また、ITT集団(95%CI:18,37)および狭窄基準分析に含まれる患者(95%CI:17,39)では、症状寛解率が50%≥患者の割合は27%であった。

フェドラチニブの分子構造(画像ソース:ウィキペディア)

Inrebicの有効な医薬品成分は、野生型および変異活性化ヤヌス関連キナーゼ2(JAK2)およびFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)に対して活性である経口キナーゼ阻害剤であるフェドラチニブである。フェドラチニブはJAK2の選択的阻害剤である。JAK1、JAK3およびTYK2の家族と比較して、JAK2に対してより高い阻害効果を有する。JAK2の異常な活性化は、骨髄線維症および多発性骨髄腫を含む骨髄増殖性腫瘍(MPN)に関連する。

JAK2またはFLT3を活性化する変異を発現する細胞モデルでは、フェドラチニブは転写のシグナルトランスデューサーおよび活性化剤(STAT3/5)のリン酸化を減少させ、細胞増殖を阻害し、アポトーシス細胞死を誘導することができる。JAK2V617Fによって駆動される骨髄増殖性疾患のマウスモデルでは、フェドラチニブはSTAT3/5のリン酸化を遮断し、生存率を改善し、白白血病、ヘマトクリット、脾腫、線維症を含む疾患関連症状を改善した。