AstraZeneca Koselugo (セルメチニブ) は、EU で承認され、米国で上場しようとしています!

アストラゼネカは最近、欧州医薬品庁 (EMA) のヒト用医薬品委員会 (CHMP) が、標的とする抗がん剤コセルゴ (セルメチニブ) を条件付きで承認する必要があることを示唆する肯定的なレビューを発行したことを発表しました。 神経線維腫症 1 型 (NF1) の小児患者における症候性で切除不能な神経線維腫 (PN) の治療のための新しいタイプの経口キナーゼ阻害剤。 現在、CHMP の意見は審査のために欧州委員会 (EC) に提出され、欧州委員会 (EC) は今後 2 か月以内に最終的な審査決定を下す予定です。 承認されれば、Koselugo はヨーロッパで NF1 を治療する最初の薬になります。

NF1 は神経系の衰弱性遺伝性疾患であり、世界では 3,000 人に 1 人の患者が発生しています。 NF1 患者の 30-50% では、腫瘍は神経鞘 (叢状神経線維腫 [PN1]) に発生し、外観の損傷、気道機能不全、視覚障害、膀胱/腸機能障害などの臨床的問題を引き起こす可能性があります。

2020 年 4 月、Koselugo は、2 歳以上の NF1 の小児患者における、NF1 に関連する症候性で手術不能な神経線維腫 (PN) の治療薬として、米国 FDA によって承認されました。 Koselugo は、NF1 の治療のために米国 FDA によって承認された最初の薬であることは言及する価値があります。 以前、Koselugo は NF1 の治療薬としてオーファンドラッグ指定 (ODD) および画期的医薬品指定 (BTD) を付与されていました。 Koselugo はキナーゼ阻害剤です。つまり、重要な酵素を介して作用して腫瘍細胞の増殖を防ぐことができます。

CHMP の肯定的なレビューの意見は、第 II 相 SPRINT Stratum 1 試験の結果に基づいています。 これは、国立がん研究所 (NCI) のがん治療評価プロジェクト (CTEP) が資金提供した試験です。 関連する結果は、一流の国際医学雑誌"New England Journal of Medicine" に掲載されています。 (NEJM)、参照: 手術不能な Plexiform の小児におけるセルメチニブ。

データによると、コセルゴ (経口、1 日 2 回) の単剤療法は、患者にとって重要な臨床的利点を持ち、継続的に腫瘍サイズを縮小し、痛みを緩和し、日常機能と全体的な健康関連 QOL を改善することができます。 この試験では、Koselugo 治療の客観的奏効率 (ORR) は 66% であり、50 例中 33 例で部分奏効が確認されました。 ORR は、少なくとも 20% の腫瘍体積の減少として定義されます。

NF1 は、衰弱し、進行性で、しばしば外観を損なう稀な疾患です。 この病気は通常、人生の早い段階で始まり、特定の遺伝子の突然変異または欠陥によって引き起こされます。 NF1 は通常、幼児期に診断されます。 NF1 は乳児の約 3,000 人に 1 人に存在し、皮膚の色の変化 (色素沈着)、神経および骨の損傷、および生涯にわたって良性および悪性腫瘍を発症するリスクを特徴としています。 NF1 患者の 30% ～ 50% に 1 つ以上の神経線維腫 (PN) があります。 PN の主な治療法は外科的切除です。 残念ながら、これらの腫瘍の位置や体積のために、多くの患者は手術に適していません。 さらに、NP は通常、最適な外科的切除後に再発するため、満たされていない医療ニーズの重要な領域を表しています。

SPRINT Stratum 1 試験には、50 人の小児患者 (年齢中央値 10.2 歳、範囲: 3.5-17.4) が登録されました。 最も一般的な神経線維腫関連の症状は、外観の低下 (44 件)、運動機能障害 (33 件)、および痛み (26 件) です。 試験では、患者は、状態が悪化するか、容認できない副作用が発生するまで、25 mg/m2 (承認された推奨用量) のコセルゴを 1 日 2 回経口投与されました。 試験期間中、患者の腫瘍体積の変化と腫瘍関連疾患の症状が日常的に評価され、全奏効率 (ORR) が決定されました。 20％以上の減少）患者の割合。

NEJM で公開されたデータによると、2019 年 3 月 29 日の時点で、50 人の患者のうち 35 人が寛解を確認しています。 )、すべての患者に部分寛解 (PR) がありました。 寛解が確認された 35 人の患者のうち、28 人 (80%) が持続的な寛解を示しました (寛解期間 ≥ 1 年)。

さらに、この試験では、PN 関連の欠陥、症状、機能障害の変化など、患者の他の臨床転帰に対する Koselugo の影響も評価されました。 PN 関連の各罹患率 (欠損、痛み、筋力および運動障害、気道圧迫、視覚障害、膀胱または腸の機能障害など) を評価する患者のサンプル数は少ないですが、治療中の PN 関連の障害、症状および機能は、ダメージも改善。

具体的には、1 年間の治療後、患者から報告された腫瘍の痛みの強度スコアが平均 2 ポイント低下しました。これは、臨床的に有意な改善と見なされます。 さらに、子供と親から報告された日常機能 (それぞれ 38% と 50%) と全体的な健康関連の生活の質 (それぞれ 48% と 58%)、筋力 (56%) と可動範囲 (38%) アウトカムでは、臨床的に有意な改善も観察されました。

3 年間の追跡調査で、病気の自然経過をコントロールしたグループではわずか 15% であったのに対し、コセルゴ治療グループの無増悪生存率は 84% でした。 試験期間中、5 人の患者が Koselugo に関連する毒性作用の可能性のために治療を中止し、6 人の患者は' に関連して治療を中止しました。 状態悪化。 最も一般的な毒性反応は、吐き気、嘔吐、下痢、クレアチンホスホキナーゼレベルの無症候性の増加、ざ瘡様発疹、爪周囲炎です。

Koselugo' の有効成分セルメチニブの分子構造 (画像提供: Chemicalbook.com)

Koselugo の有効成分はセルメチニブで、これは経口の強力で選択的な MEK1/2 キナーゼ阻害剤です。 NF1 遺伝子は、RAS/MAPK 経路を負に制御し、細胞の成長、分化、および生存の制御を助けるニューロフィブロミン (ニューロフィブロミン) をコードしています。 NF1 遺伝子の突然変異は、RAS/RAF/MEK/ERK シグナル伝達経路の調節不全を引き起こす可能性があり、これにより細胞が制御不能な方法で増殖、分裂、複製し、腫瘍の増殖につながる可能性があります。 セルメチニブは、この経路の MEK 酵素を阻害することにより、腫瘍の増殖を潜在的に阻害します。 現在、セルメチニブは単剤療法として評価されており、複数の種類の腫瘍を治療するために他の療法と組み合わせて臨床試験が行われています。

セルメチニブは Array BioPharma によって発見され、アストラゼネカは 2003 年にこの化合物の世界的な独占的権利を承認しました。 現在、両社は第 I/II 相臨床研究 SPRINT を実施しており、NF1 関連神経線維腫 (PN) の手術不能な小児患者におけるセルメチニブの潜在的な利点を調査しています。