ファイザーのボスチニブよりも優れた、白血病のノバルティス経口療法は、第3相臨床試験で主要評価項目に到達しました

Novartisは8月26日に、ファイザーボスチニブ（BOSULIF）と比較したその治験治療アシミニブ（ABL001）が、24週間で慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph + CML-CP）の患者を治療すると発表しました。一次分子応答（MMR）率には、統計的に有意な利点があります。第3相臨床試験ASCEMBLの予備分析は、主要評価項目に達しました。これにより、ノバルティスは、慢性骨髄性白血病（CML）のマルチライン治療における薬剤耐性と不耐性の進展に対処するための新薬承認を獲得することをより希望に満ちています。

ASCEMBLは多施設共同のオープンラベルのランダム化第3相臨床試験であり、慢性期Ph + CML-CPの成人患者に対する経口治療アシミニブとボスチニブの治療効果を比較することを目的としています。この研究では、2つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）で治療されたCML患者234人を募集しました。失敗した患者や最近のTKI治療に不耐性だった患者も含まれます。患者は1日1回経口的にアシミニブまたはボスチニブにランダムに分けられた。 24週間後、研究者らは患者GG＃39の血液中のBCR-ABL遺伝子数の減少を評価して、MMRを定義しました。

ノバルティスはより具体的なデータを共有しませんでしたが、次の医学会議および薬物規制機関に試験データを提出する予定です。米国FDAは、asciminibファーストトラック資格を付与しています。今年6月、ノバルティスのCEO、Vas Narasimhanは、2021年の第1四半期に薬物承認申請を提出する予定であると述べました。

現在、医師はNovartisのGleevecとTasignaのどちらかを選択できるだけでなく、BMSとファイザーの競合薬でPh + CML-CP患者を治療することもできます。ほとんどの患者は10年の治療後もまだ生きていますが、病気の進行は依然として避けられません。のリスク。最初の治療に耐性のある患者は別のTKIに切り替えることができますが、承認されている多くの治療法は、ABL1キナーゼの同じATP結合部位を標的としています。これらの治療法の類似性は、キナーゼの1つの領域の変異が複数の薬物を無効にする可能性があることを意味します。ノバルティスは、現在の治療アプローチのギャップを埋めることができるとの希望をさらに発展させています。

アシミニブは、BCR-ABL1タンパク質のミリストイル部位に結合するアロステリック阻害剤です。 BCR-ABLは、9番染色体のがん遺伝子c-ABLと22番染色体のブレークポイントのクラスター領域によって形成される融合遺伝子です。BCR-ABLの形成は、対応するチロシンキナーゼを活性化し続け、異常な細胞増殖を引き起こします。 CMLの治療のための重要なターゲット。しかし、BCR-ABLを標的とした最初の低分子薬物イマチニブ（イマチニブ）が2001年に発売されて以来、T315Iなどのダースを超える変異がその標的で発見され、薬物耐性が発達しました。第二世代の阻害剤であるダサチニブとニロチニブは、有効性が高く、ほとんどの変異に対して効果的ですが、T315I変異に対してはまだ効果がありません。新世代のBCR-ABL阻害剤であるボスチニブは、T315I変異に対して依然として効果がなく、新しい変異を引き起こします。

アシミニブは、キナーゼのATP結合部位に結合しないため、現在承認されているABL1キナーゼ阻害剤とは異なりますが、アロステリック阻害剤として機能し、キナーゼドメインの部位の空のポケットに結合します。ポケットは通常、ABL1のミリストイル化されたN末端で占められています（下図を参照）。ミリストイル部位に結合することにより、薬物はミリステートの効果を模倣し、キナーゼ活性の阻害を回復することができます。ミリストイルポケットのユニークなコンフォメーションのため、アシミニブはABL1（およびおそらくABL2キナーゼ）に対してのみ高い選択性を持ち、T315I変異体を含む、天然および変異体のBCR-ABL1の両方をターゲットにします。

以前の以前の研究では、アシミニブは、以前にTKIに耐性があるか、許容できない副作用があり、多数の治療を受けた（ポナチニブ治療に失敗し、T315I変異を有する患者を含む）CML患者で有効であることを示しました。さらに、アシミニブとイマチニブの併用は、以前に2回以上のTKI治療を受け、耐性または不耐性を発症したCML患者に有望な初期効果を示し、安全性と忍容性は良好です。

今年前半、ノバルティスタシグナの売上高は約10億ドルに達し、グリベックの売上高は6億1700万ドルに達しました。ファイザーボスリフの今年上半期の売上高も2億1,300万ドルで、2019年の同時期に比べて20％増加しました。これらのデータは、CMLの市場需要がまだ満たされていないことを示しています。アシミニブは現在複数の臨床試験を行っており、CML全体で複数の治療法を持つ患者を支援することを期待しています。ノバルティスが有利なファーストライン治療オプションとして薬を発売できれば、ビジネスチャンスは大幅に拡大します。