TP53変異型急性骨髄性白血病（AML）の治療におけるeprenetapopt + venetoclax +アザシチジン：37％の完全寛解率！

Aprea Therapeuticsは最近、エプレネタポプト（APR-246）を評価する第1/2相臨床試験とベネトクラクスTP53変異型急性骨髄性白血病（AML）患者のファーストライン治療のためのアザシチジンは、完全奏効率（CRR）の事前に指定された主要評価項目に達しました。

eprenetapoptは、変異および不活性化されたp53タンパク質を野生型p53のコンフォメーションと機能に復元し、再活性化し、ヒト癌細胞のプログラム細胞死を誘導することが証明されている小分子薬です。

データ分析時に有効性を評価できる30人の患者において、CRRは37％であり、CR +血液学の不完全な回復を伴う完全寛解（CRi）の包括的奏効率（CR / CRi）は53でした。 ％。 この試験は、Simon &＃39;の2段階設計に基づくCRRの主要な有効性エンドポイントに到達しました。 データ傍受の時点で、治療を受け続け、安全性と有効性のためにフォローアップを続けている11人の患者がまだいます。

同社は、2021年の後半に米国食品医薬品局（FDA）とデータセットについて話し合う予定であり、将来の科学会議または医学会議で試験データを公開する予定です。

ApreaTherapeuticsのチーフメディカルオフィサーであるEyalAttar、MDは、次のように述べています。 これは深刻な満たされていない医療ニーズです。 満足している患者集団。 FDAが最近ファストトラック指定（FTD）および希少疾病用医薬品指定（ODD）を付与した後、これらのデータは、骨髄性悪性腫瘍の治療におけるエプレネタポプトの可能性をさらに示しています。"

APR-426の分子構造

急性骨髄性白血病（AML）は、成人白血病の最も一般的なタイプであり、60歳以上の人々で最も発生率が高くなっています。 この病気は、正常な血液細胞の産生を損なう異常な未熟な白血球増殖を特徴としています。 AMLは新しい場合もあれば、他の血液系疾患の進行に続発する場合もあります。あるいは、化学療法や放射線療法によって治療された以前のさまざまな悪性腫瘍によって引き起こされる場合もあります。 二次AMLの予後は、新しいAMLの予後よりも悪いです。 TP53変異は、全体的な予後不良と関連しています。 新たに診断されたAML患者の約20％、治療関連のAML患者の30％以上、および複雑な核型を持つ患者の70-80％にTP53変異があります。

p53腫瘍抑制遺伝子は、ヒト腫瘍で最も一般的な変異遺伝子であり、ヒト腫瘍の約50％を占めています。 これらの変異は通常、抗がん剤耐性と全生存率の低下に関連しており、がん治療における満たされていない主要な医学的ニーズを表しています。

eprenetapopt（APR-246）は、変異型p53の活性を回復し、アポトーシスを誘導することができる小分子です。 eprenetapoptは、活性化合物であるメチレンキヌクリジノン（MQ）に変換できるプロドラッグです。これは、システインを介して変異型p53に結合し、p53の野生型のコンフォメーションと機能を回復するマイケル受容体です。 eprenetapoptは、変異および不活化されたp53タンパク質を再活性化し、それによってヒト癌細胞のプログラム死を誘発することが示されています。

eprenetapoptの作用機序

eprenetapoptは、骨髄異形成症候群（MDS）、急性骨髄性白血病（AML）、卵巣癌など、さまざまな固形がんや血液がんで前臨床抗腫瘍活性を観察しています。 さらに、エプレネタポプトは、従来の抗がん剤（化学療法など）や、新しいメカニズムに基づく抗がん剤や免疫腫瘍学チェックポイント阻害剤と強力な相乗効果を発揮することが観察されています。

前臨床試験に加えて、第1/2相臨床プロジェクトが完了し、エプレネタポプトがTP53遺伝子変異を伴う血液悪性腫瘍および固形腫瘍において良好な安全性、生物学的および確認された臨床反応を示すことが確認されました。 TP53変異MDSのファーストライン治療のためのAZAと組み合わせたエプレネタポプトの主要な第3相臨床試験は完了しましたが、完全寛解率の主要な統計的エンドポイントには達していません。 現在、血液悪性腫瘍および固形腫瘍の治療のためのエプレネタポプトの他の臨床試験が進行中です。

米国では、FDAは、MDSの治療のために、エプレネタポプト画期的薬剤指定（BTD）、希少疾病用医薬品指定（ODD）、およびファストトラック指定（FTD）を付与しています。 さらに、FDAはAMLの治療のためにeprenetapoptODDおよびFTDも付与しました。 ヨーロッパでは、欧州医薬品庁（EMA）も、MDSおよびAMLの治療のための希少疾病用医薬品の指定をeprenetapoptに付与しています。

Apreaには、エプレネタポプトに加えて、新世代の小分子p53再活性化因子であるAPR-548もあります。これは、TP53変異がん細胞株で高い経口バイオアベイラビリティを示し、エプレネタポプトと比較して有効性が向上しています。 それは効果的であり、担癌マウスへの経口投与後にインビボで腫瘍増殖の阻害を示した。