Merck evobrutinib：神経損傷/炎症の主要なバイオマーカーを低減する最初のBTK阻害剤！

ドイツの製薬大手Merck（Merck KGaA）は最近、2021年の米国神経学会（AAN）の第73回年次総会で、プラセボ対照ランダム化第II相試験のデータを発表しました。経口の高度に選択的なBTK阻害剤であるエボブルチニブ治療は、神経損傷と炎症の重要なバイオマーカーである血中神経フィラメント軽鎖（NfL）レベルを有意に低下させました。

エボブルチニブは、MS患者の神経損傷と炎症の主要なバイオマーカーを減少させることが証明されている最初で唯一のBTK阻害剤であることは言及する価値があります。 血中のNfLレベルの上昇は、ニューロンの損傷と炎症に関連しており、将来の脳萎縮と疾患の進行を予測する可能性があります。

スイスのバーゼル大学病院の多発性硬化症センターの所長であるイェンス・クーレ教授は、次のように述べています。 これは、MS患者の他の標準的な臨床指標よりも負担が少なく、感度が高い可能性があります。 これらのデータは、多発性硬化症の臨床経過の調節におけるエボブルチニブの可能な役割への重要な洞察を提供し、さらに、エボブルチニブによるBTKの阻害が多発性硬化症に関連する組織損傷を軽減できることを示しています。"

再発性多発性硬化症（RMS）患者を対象としたエボブルチニブのこのプラセボ対照第II相試験では、事後分析により、ベースラインNfL値と少なくとも1つのポストベースラインNfL値を持つ166人の患者が評価されました。 データは、プラセボ群と比較して、エボブルチニブ75mg BID（1日2回）群が12週目と24週目にNfLレベルの最大の相対的減少を示したことを示しました。 現在、75mgのBID曝露に相当する1日2回の投与計画が、2021年に患者登録を完了する予定のフェーズIIIプロジェクトで評価されています。

この第II相試験の主な結果は、2019年にニューイングランドジャーナルオブメディシンに発表されました。NfLの増加はMSの臨床障害と脳変性に関連しているため、これらの結果は、減少を確認した以前の臨床試験データと組み合わされていますT1 Gd +病変と年間再発率（ARR）の比較は、エボブルチニブによるBTKの阻害も中枢神経系に影響を与える可能性があるという仮説をさらに支持します。 神経系（CNS）におけるMSの炎症性および進行性の側面。

AAN年次総会での別の口頭報告では、RMS患者から分離されたB細胞のBTKおよび活性化（リン酸化）BTK（pBTK）レベルがテストされました。 結果はさらに、MS患者の中枢神経系の病状に対するエボブルチニブの効果を裏付けています。 pBTKは、T-betおよびCXCR3を発現するメモリーB細胞を含む、RMS患者のB細胞サブセットで高度に発現しています。 エボブルチニブは、ヒトCNS内皮細胞単層を介したCXCR3+メモリーB細胞の遊走を減少させ、エボブルチニブが病原性B細胞の活性に影響を及ぼし、MSの進行を調節する可能性があることを示唆しています。

さらに、5月27日のtriMSオンライン会議で発表される探索的分析では、RMS患者の脳脊髄液（CSF）中のエボブルチニブの分布と血漿中濃度との関係を評価しました。 血漿および脳脊髄液のサンプルは、第II相非盲検延長（OLE）試験で75 mgBIDで治療されたMS患者のサブグループから収集されました。 エボブルチニブは、分析に含まれるすべての患者の脳脊髄液で検出されました（n=9）。 脳脊髄液の濃度は基本的に遊離血漿濃度と同じです。 これは、末梢細胞のBTKを阻害することに加えて、エボブルチニブがCNSでBTKを発現するB細胞および骨髄細胞も阻害する可能性があることを示しています。これはMSの疾患進行に影響を与える可能性があります。

MerckHealthcareの事業開発のグローバル責任者であるDannyBar Zohar医師は、次のように述べています。 さらに、中枢神経系が公開され、発表されています。 システム浸透の特性と非常に高いBTK占有率、これらの発見は、多発性硬化症の患者の治療におけるエボブルチニブの大きな可能性をさらに確認します。"

エボブルチニブの化学構造（写真提供：medchemexpress.cn）

多発性硬化症（MS）は、慢性炎症性中枢神経系疾患であり、若者に最もよく見られる非外傷性の神経障害です。 世界中で約280万人が多発性硬化症に苦しんでいると推定されています。 症状はさまざまですが、MSの最も一般的な症状には、かすみ目、四肢のしびれやうずき、筋力と協調性の問題などがあります。 多発性硬化症の再発タイプが最も一般的です。

エボブルチニブ（M2951）は現在、多発性硬化症（MS）の治療薬としての可能性を探るために臨床開発中です。 この薬は、ブルートンGG＃39のチロシンキナーゼ（BTK）の経口で高度に選択的な阻害剤です。 BTKは、Bリンパ球やマクロファージを含むさまざまな免疫細胞の発達と機能に重要な役割を果たしています。

Evobrutinibは、T細胞に直接影響を与えることなく、増殖、抗体やサイトカインの放出などの主要なB細胞応答を阻害するように設計されています。 BTK阻害は、自己抗体産生細胞を阻害すると考えられています。 前臨床試験では、BTK阻害が特定の自己免疫疾患に治療効果をもたらす可能性があることが示されています。 現在、世界的な第III相臨床開発プロジェクトは、MSの治療のためにエボブルチニブを評価しています。 このプロジェクトには、EVOLUTION RMS 1および2の2つの主要な第III相試験が含まれています。Evobrutinibは現在臨床開発中であり、どの国からも承認されていません。