メルクテポチニブ：世界初のMET阻害剤、METエクソン14ジャンピング変異を有する患者の治療に強い効果

最近、非小細胞肺癌（NSCLC）の治療におけるMerck KGaA GG＃39;の標的抗癌剤テポチニブを評価する主要な単群第II相試験（NCT02864992）の肯定的な結果がニューイングランドジャーナルに掲載されました医学（NEJM）。テポチニブは、MET遺伝子（METex14）のエクソン14のスキッピングを引き起こす突然変異が腫瘍にある転移性NSCLC患者の治療のための非常に選択的なMET阻害剤です。

監督の面では、テポチニブは今年3月に日本で承認され、世界でGG＃39;の最初の経口MET阻害剤となりました。その適応は次のとおりです。METex14のスキップ変更による切除不能、進行性または再発性のNSCLC患者の治療。現在、テポチニブは米国FDAによる優先審査を受けており、以前は画期的な医薬品指定（BTD）が付与されています。

テポチニブの化学構造（画像ソース：chemicalbook.com）

NSCLC患者では、スプライス部位の変異が約3〜4％発生し、その結果、発癌ドライバー遺伝子METのエクソン14で転写が失われます。 VISION研究では、この患者集団におけるテポチニブの有効性と安全性を評価しました。この研究では、METex14にスキップの変化があることが確認された進行性または転移性のNSCLC患者にテポチニブ単剤療法（500 mgを1日1回）で投与しました。主要評価項目は、独立したレビューを受け、少なくとも9か月間追跡された患者の客観的奏効率（ORR）です。寛解率は、液体生検（LBx）または組織生検（TBx）がMETex14スキップの変化を検出したかどうかに基づいて分析されました。

2020年1月1日の時点で、合計152人の患者がテポチニブ治療を受けており、99人の患者が少なくとも9か月間追跡されています。複合生検グループ（LBxまたはTBx）では、独立したレビュー評価によって決定されたORRは46％（95％CI：36-57）であり、奏効期間の中央値（DOR）は11.1か月（95％CI：7.2）でした。 -NE）。 LBx生検グループの66人の患者のうち、ORRは48％（95％CI：36-61）で、TBx生検グループの60人の患者のORRは50％（95％CI：37-63）でした。そして、27人の患者がいました2つの生検法に基づいて肯定的な結果が得られました。

研究者はORRを56％（95％CI：45-66）と評価および決定し、寛解率は進行性または転移性肺癌の以前の治療に関係なく同様でした。この研究では、研究調査員は、テポチニブ治療に関連するグレード3の有害事象の発生率が末梢浮腫を含めて28％（7％）であると信じていました。有害事象により、患者の11％でテポチニブが永久的に中止されました。

世界中で、肺がんは最も一般的な種類のがんであり、がんによる死亡の主な原因であり、毎年200万人が診断され、170万人が死亡しています。 METシグナル伝達経路の変化（METエクソン14の変異のスキップとMET増幅を含む）は、腫瘍の攻撃的な行動と臨床的予後不良に関連するNSCLCを含む多くの種類の癌で発見されています。 METシグナル伝達経路の変化は、NSCLC患者の3〜5％で発生すると推定されています。

テポチニブはメルクで見つかった経口METキナーゼ阻害剤です。 MET（遺伝子）の変化（METエクソン14ジャンプ変異、MET増幅、METタンパク質の過剰発現など）を強力かつ高度に選択的に阻害できます。 METの発癌シグナルは、これらの特定のMET変化を伴う侵攻性腫瘍患者の予後を改善する可能性があります。 NSCLCに加えて、メルクはテポチニブを他の腫瘍適応症のための新しい治療法と組み合わせて積極的に評価しています。

今年の5月、ノバルティスGG＃39。 MET阻害剤であるTabrecta（カプマチニブ）は、METex14ジャンピング変異を有する転移性NSCLC患者の治療について、米国FDAから早期承認を受けました。

TabrectaがMETex14変異性転移性非小細胞肺がんに対して米国FDAによって承認された最初の治療薬であることは言及する価値があります。臨床試験では、METex14変異を有する未治療患者と治療患者におけるTabrectaの全奏効率（ORR）は、それぞれ68％と41％でした。

中国では、今年7月末に、ハッチソンメディシンのMET阻害剤であるサボリチニブが米国食品医薬品局による優先審査に含まれました。この薬剤は、METex14スキップの変更があるNSCLC患者の治療に使用されます。これは、世界で最初のボリチニブの新薬申請であり、中国での選択的MET阻害剤の最初の新薬申請です。

2020年のASCO年次総会で発表された第II相臨床試験（NCT02897479）のデータは、METex14スキップ変異NSCLCの治療におけるボリチニブの評価可能な有効性を有する患者において、客観的奏効率（ORR）が49.2％であり、疾患管理率（DCR）は93.4％であり、寛解期間（DOR）は9.6ヶ月でした。