オバルティスの第一相補因子B阻害剤LNP023は、発作性夜行性ヘモグロビン尿症(PNH)を治療するために、強い有効性を示す!

ノバルティスは最近、2020年の欧州血液骨髄移植協会(EBMT)のオンライン年次総会で、発作性夜行性ヘモグロビン尿症(PNH)の治療に関するLNP023の第II相臨床試験(NC03439839)の新しいデータを発表した。LNP023は、第一級経口、強力、選択的、補体因子B(FB)阻害剤である。PNHは、補体による溶血、血栓症、および骨髄機能障害を特徴とする稀な生命を脅かす血液疾患であり、衰弱症状を引き起こし、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼす可能性があります。

会議で発表された結果は、PNH患者におけるC5阻害剤ソリリス(エクリズマブ)治療を受けているが、依然として活性な溶血、貧血、および赤血球輸血を受けたにもかかわらず、ソリリスに対する追加療法としてのLNP023は、血液学的応答を有意に改善し、ヘモグロビンレベルを改善したことを示した。ソリリスの使用を中止し、単一療法としてLNP023を使用し続け、10人中7人の患者がヘモグロビンレベルを維持し、疾患活動のバイオマーカーは悪化せず、画期的な溶出の徴候や症状はなかった。

研究の主任研究者であり、イタリアのナポリのフェデリコ2世大学で血液学とBMT学科の教授と責任者であるオスペダレ・モスカティは、「この研究は、標準的なケア抗補完薬を受けているにもかかわらず、中国でまだ貧血で輸血に依存しているPNHの患者が輸血を避け、有意義な臨床的利益を提供できることを示しています。これらのデータは、LNP023がこの疾患の浸透機構を制御し、PNHの治療モードを変更する可能性があることを明確に示しています。

ノバルティスのグローバル医薬品開発責任者兼最高医療責任者であるジョン・ツァイは、「これらのフェーズIIの肯定的な結果は有望であり、PNHの潜在的な単剤療法とケアの基準として口腔LNP023のさらなる評価への道を開きます。私たちはこれからもここにいます。LNP023を3つの疾患で発症し、補体系に関連する一連の他の疾患への応用を探る。

LNP023 化学構造(画像ソース:medchemexpress.com)

LNP023は、第一級、経口、強力、選択的、補体因子B(FB)阻害剤であり、ヒト補体因子Bを直接、可逆的、かつ高い親和性で結合することができる。補体Bは、ヒト免疫系の補体バイパスの一部である。現在、LNP023は、PNHおよび補体系に関与し、IgA腎症を含む深刻なアンメットニーズを有する様々な腎臓病の治療のための臨床開発中であり、3糸球体症を補体する(C3G)、非定型血球性尿毒症症候群、膜腎症。

PNHでは、LNP023はC5末端経路の上流に作用し、血管内の浸透を防ぐだけでなく、血管外の血圧上昇を防ぐ。内在性病態生理学を標的とすることにより、LNP023は現在の治療水準よりも治療上の優位性を有し得る。現在、ノバルティスはまた、C5阻害剤(抗C5ナイーブ)を受けていないPNH患者のための単剤療法としてLNP023を評価する別のフェーズII研究(NCT03896152)を実施しており、今年後半に第III相を開始する予定です。研究。米国および欧州連合において、LNH023はPNHおよびC3Gの治療のためにオーファンドラッグ指定(ODD)を与えられた。

補体活性化カスケードPNH治療変調対象(文献からの画像:PMC6060635)

本会で発表された第II相調査(NCT03439839)は、マルチセンター、 オープンラベル、シーケンシャル2コホート試験は、C5補体阻害剤ソリリス(エクリズ)の治療に対するLNP023の効果を評価することを目的とするが、依然として活性な溶血を有し、赤血球輸血(コホート1:n=10)を有するPNH患者における安全性、有効性および薬物動態学的能力を必要とする。研究の主な目的は、溶尿を減らすことに13週目に標準的なケア(ソリリス)治療にLNP023を加える効果を評価することであった。この研究では、LNP023治療の13週間後に、患者は、研究者の判断に基づいてソリリス治療を変更または停止する可能性を含む長期的な研究拡大期間に入ることができます。

会議で発表されたデータは、ソリリス治療を受けているにもかかわらず依然として活発な溶出症であったPNH患者において、LNP023治療が疾患活動の造検応答およびバイオマーカーを改善したことを示した。ソリリス治療にLNP023を添加すると、乳酸脱水素酵素(LDH、血管内溶化のバイオマーカー)の有意な減少とヘモグロビン(Hb)の有意な改善をもたらした。

ソリリス単独のベースライン値と比較して、LNP023はHbレベルを2.87 g/dL増加させた(p<0.001). except="" for="" 2="" patients,="" the="" remaining="" patients="" (80%)="" achieved="" hb="" levels="" ≥12="" g/dl="" without="" blood="" transfusion.="" before="" lnp023="" treatment,="" all="" patients="" need="" red="" blood="" cell="">

これまでのところ、安定したLNP023による少なくとも6ヶ月間の追加治療の後、研究者の判断によると、7人の患者(70%)ソリリスの使用を停止し、単一の治療としてLNP023を使用し続けています。重要なことに、LNP023単一療法を受けているすべての患者のヘモグロビン(Hb)レベルは変わらず、疾患活性のバイオマーカーは変わらず、画期的な出血の徴候や症状はなかった。

LNP023はまた、重篤な治療関連感染症または血栓塞栓性事象なしに、良好な安全性および耐容性を示した。提供されたデータの締め切り日の後、研究の開始時に重度のリンパ球減少症を有した1人の参加者は、リンパ増殖性疾患の重篤な有害事象(AE)のために治療を中止した。最も一般的な有害事象は、頭痛、不眠症、鼻炎および鼻出血であった。