まれなてんかんに対するガナチョンの第III相臨床的成功

昨日、アメリカのバイオテクノロジー企業であるマリヌスは、その神経ステロイド薬であるガナキソロンが、CDKL5欠損症（CDD）と呼ばれるまれなてんかんの第III相臨床試験で試験の第1レベルのエンドポイントに到達したと発表しました。マリーゴールドと呼ばれる試験では、てんかんの頻度に対するガナチョンとプラセボの効果を比較するために、101人のCDD患者を募集しました。結果28日間の観察期間中、ガナチョンの発生頻度は治療前の頻度と比較して32％減少しましたが、プラセボは4％しか減少しませんでした。しかし、この試験はいくつかの副次的評価項目を見逃し、プラセボは予想よりもわずかに悪化しました。マリヌスは、この主要エンドポイントデータが上場の証拠として使用できると考えており、来年上場を申請する準備をしています。マリヌスは昨日85％急上昇しましたが、今日は落ち込んでいます。

神経活性ステロイド（NAS）は、幅広い機能を持つホルモンのクラスです。その主な分子メカニズムは、GABA-A受容体のアロステリック結合空洞に結合し、GABAシグナル伝達を増強することです。 GABA受容体は、中枢神経系の主要な抑制性受容体です。それらの機能が低下すると、中枢神経系が過剰に活性化され、不眠症やてんかんなどのさまざまな病気を引き起こします。医薬品化学で最も有名なクラスの薬であるベンゾジアゼピンといわゆるZ不眠症薬は、GABA受容体のアロステリック正の調節因子です。 NASには、これら2種類の古い薬とは異なる結合部位があり、より多くの種類のGABA-A受容体に結合できます。 GABA-A受容体には5つのサブユニットがあり、30の組み合わせがあります。 BZDおよびZ薬は、神経シナプス上のGABA-A受容体にのみ結合できますが、NASは神経シナプス外のGABA-A受容体に結合できます。これがNASの幅広い機能の理由です。たとえば、BZDには抗うつ作用はありませんが、NASには抗うつ作用があります。

NASとGABA-A受容体はどちらも多くの機能を持っていますが、適切なNASで適切な適応症を見つけることは容易ではありません。セージはこの分野のリーダーです。 NASの好ましい適応症はてんかんですが、Sage GG＃39;のアロプレグナノロン類似体Zulressoは、いくつかのてんかんの臨床試験で失敗しました。一般的に言えば、好ましい適応症の失敗後の候補適応症はより危険ですが、Zulressoは産後うつ病の症状を改善したために最終的に最初の産後うつ病薬になりました、そしてガナチョンは同様の構造とはるかに優れた薬物動態特性を持っています、この兆候にあります。失敗。 Zulressoはうまく機能しますが、60時間の静脈内注入が必要ですが、ガナチョンは6時間の静脈内注入後に経口投与に変更できます。残念ながら、効果は良くありません。ガナチョンは他のてんかん検査に失敗しましたが、今日の適応症は結局てんかんであり、このメカニズムがまだいくつかのてんかんに有効であることを示しています。

ガナドンが販売できれば、NASファミリーの2番目に販売された製品であり、このメカニズムの2番目の適応症となり、このクラスの薬剤のさらなる拡大に精神的なサポートを提供します。 GABAチャネルには、さまざまな効果と複雑なメカニズムがあります。その調節因子は、短時間で神経伝導に影響を与えるだけでなく、中枢の炎症を調節し、ニューロンの生成を促進する可能性があります。そのため、アロプレグナノロンなど、経口摂取できない半減期の短い薬も長期的な影響を与える可能性があります。現在、この化合物はアルツハイマーGG＃39; sで臨床試験中です。もちろん、この分野で最も有名な薬はSage-217です。これは、1日1回服用するだけでなく、不眠症、産後うつ病、重度のうつ病にも早期の効果を示します。残念ながら、薬物GG＃39;の最初の大うつ病第III相臨床試験は昨年失敗し、スタッフの半数が今年解雇されました。この薬はまだいくつかの第III相臨床試験が進行中ですが、その上気道感染症は隠れた危険です。

動物モデルは比較的信頼性が高いため、てんかんの市場には多くの薬がありますが、古い薬によるいくつかのまれな遺伝子変異によって引き起こされるてんかんを制御することは困難です。 CDDは非常にまれなてんかんです。名前が示すように、それはCDKL5の突然変異によって引き起こされます。この病気のために特別に承認された薬はありません。近年、ドラベGG＃39の治療薬として、2つの薬剤由来のてんかん薬であるフィンテプラとエピジオレックスが承認されましたが、全体的な進展は限られています。てんかんは非常に痛みを伴うだけでなく、子供の発育にも影響を及ぼします。深刻な病気です。希少疾患に対する社会や決済部門の重要性が増し、SMA薬などの希少な小児中枢疾患の成功により、このような中枢疾患は新たな遺伝子治療やRNA調節薬（RNAや小分子）の注目を集めることが期待されています。