研究者はBTKキナーゼ阻害剤を開発しました

最近、中国科学院合肥材料科学研究所健康医学研究所の研究者である劉清松と劉景が率いる製薬チームは、B細胞非ホジキンリンパ腫剤CHMFL-BTK-85に対して、高選択的で活性の高いBTKキナーゼ阻害剤の新世代を開発しました。これは、CHMFL-BTK-01およびCHMFL-BTK-11に続くBTKキナーゼ阻害剤の研究においてチームが行ったもう一つの進歩である。関連する研究結果は、シグナル伝達と標的療法に関するオンラインで発表されています。

B細胞非ホジキンリンパ腫は一般的な悪性癌であり、罹患率は年齢とともに増加し、患者の生存率は低い。ブルートンのチロシンキナーゼ(BTK)は、非受容体チロシンキナーゼである。研究は、BTKキナーゼの過剰発現および活性化は、癌のこのタイプを引き起こす主な病原性因子の一つであることを示しています。したがって、高選択的なBTKキナーゼ阻害剤の開発は、重要な臨床的価値を有する。

予備研究では、CHMFL-BTK-01やCHMFL-BTK-11を含む薬物設計およびハイスループットスクリーニング方法を通じて、独立した知的財産権を持つ一連のBTKキナーゼ阻害剤を開発したが、上記の低分子薬は不十分な性を開発した。そこで、さらに活性、選択性、薬物性を向上させるために、研究チームは、構造ベースの薬物設計方法を用いて優れた薬剤耐性を有する低分子阻害剤CHMFL-BTK-85の開発を続けた。タンパク質および細胞レベルに関する研究は、CHMFL-BTK-85がBTKとEGFR、ITK、JAK3、HER2および他のキナーゼの間の選択性を達成できることを示している。市販のBTK阻害剤イブルチニブと比較して、免疫細胞媒介ADCCに対する阻害効果を有意に減少させることができる。

14日間連続投与されたマウス毒物学実験では、CHMFL-BTK-85は800mg/kg/日の用量で明らかな毒性を持っていなかった。これらの実験結果は、選択的BTK阻害剤が臨床用途においてより高い安全性を有し得る可能性があることをさらに検証する。

CHMFL-BTK-85は、動物の薬物有効性評価の観点から、TMD8細胞によって構築されたマウス皮下異種移植片の増殖を100mg/kg/日の用量で有意に阻害し、腫瘍阻害率(TGI)は96%であり、REC-1細胞によって構築されたマウスの異所性腫瘍モデルは動物の生存時間を有意に延長することができる。

現在、研究チームは、CHMFL-BTK-85のさらなる前臨床評価を行い、迅速に薬剤を促進して産業開発段階に入る。研究は、国立科学技術専攻「主要新薬創造」、中国国立自然科学財団、中国ポスドク基金特別資金プロジェクト、中国科学院フロンティア科学キー研究プログラムの支援を受けています。