ロシュの最初の無制限の癌種は抗癌薬ロズリトレックカナダを標的にNTRK融合固形腫瘍を治療するために承認されました!

ロシュは最近、ヘルスカナダが神経栄養性チロシン受容体キナーゼ(NTRK)遺伝子融合陽性および既知の可用性を有しない成人患者の治療のために標的抗癌薬ロズリトレック(entrectinib)を承認したことを発表した。

ロズリトレックは、ロシュの最初の腫瘍に依存しない(すなわち、腫瘍型とは無関係の「無制限の癌型」)治療であり、内部遺伝子変異(NTRK遺伝子融合)を標的にすることによって働く。NTRK遺伝子融合は、腫瘍形成または腫瘍における癌細胞の増殖を促進する原因である

.NTRK遺伝子融合は、広範囲の腫瘍に存在する異常な遺伝的変化の一種であり、制御不能なTRKシグナル伝達および腫瘍増殖をもたらす。TRKタンパク質NTRKをコードする遺伝子が他の遺伝子と異常に融合し、身体の複数の部分で癌が増殖する可能性のあるシグナルを生成する可能性があることを示す証拠がますます増えています。

ロズリトレックはヘルスカナダのNOC / C政策を通じて承認されました。このポリシーは、患者が治療、予防、または重篤な、生命を脅かすおよび/またはカナダで薬物オプションを持たない重度の衰弱性疾患の診断のための有望な新薬への早期アクセスを得るのを助ける、または新薬は、既存の薬物と比較され、有意に改善されたリスク/利点がある。

Rozlytrekは、肺、頭頸部、乳房、大腸、および結合組織に位置する腫瘍を含むがこれらに限定されないNTRK遺伝子融合に陽性の一連の腫瘍で研究されている。NTRK遺伝子融合は、希少癌の90%および一般的な癌の1%で発見された。臨床研究では、NTRK遺伝子融合の存在が、非常に侵襲性の高い腫瘍の形成につながることを示している。また、NTRK遺伝子融合は、肺癌および黒色腫に見られる。これらの腫瘍は中枢神経系に広がったり転移したりする傾向があり、最終的な予後は悪い。

承認は、3つのオープンラベル臨床試験(ALKA研究、n = 1;;STARTRK-1研究、n = 2;STARTRK-2研究、n= 51)は、18歳でロズリートレック治療を評価した上記の成人患者における頭蓋外NTRK遺伝子融合陽性固形腫瘍の有効性を評価し、そのうちのいくつかは研究に入ったときに脳転移を有していた。54人の患者のうち、52人(96%)NGSによって検出されたNTRK遺伝子融合、および2(4%)他の核酸によって検出されたNTRK遺伝子融合。これらの患者における固形腫瘍の種類としては、乳癌、胆管癌、大腸癌、婦人科癌、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、唾液腺癌、膵臓癌、肉腫、甲状腺癌が含まれる。

その結果、ロズリトレックは、ベースラインで中枢神経系(CNS)転移を有する患者を含む、NTRK遺伝子融合陽性、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者の50%以上に客観的な反応を示した。

具体的なデータは、(1)ロズリトレックが57%の患者(客観的応答率[ORR]=57%、n=31/54)で客観的応答を観察し、寛解は全10種類の腫瘍で観察され、寛解は1.9ヶ月から20.0ヶ月(n =31/54)の範囲であった。(2)ベースラインでCNS転移を有する患者において、ロズリトレックは患者の57%、すなわち頭蓋内(IC)ORRが57%であった。

ロズリトレックの有効な医薬品成分は、選択的チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるエントレチニブ、NTRK1 / 2/3(TRKA / TRKB / TRKCをコードする)またはROS1遺伝子融合固形腫瘍を担う局所後期または転移に対する標的療法である。エントレチニブは、血液脳関門を越えることができ、TRKA/B/CおよびROS1タンパク質のキナーゼ活性を遮断し、ROS1またはNTRK遺伝子融合を担う癌細胞の死を招く。エントレチニブは、一次および転移性CNS疾患の両方に対して有効であり、望ましくないオフターゲット活性を有しない。現在、ロシュは、NSCLC、膵臓癌、肉腫、甲状腺癌、唾液腺癌、胃腸間質腫瘍、未知の原発癌(CUP)を含む様々な固形腫瘍を治療するエントレクチニブの可能性を調査している。

米国では、ロズリートレックは2019年8月に2つの治療適応症に対してFDAの承認を受けました:(1)小児および成人患者の効果的な治療を受けていない12歳以上の神経栄養チロシン受容体キナーゼ(NTRK)遺伝子融合陽性(ORR = 57%、頭蓋内ORR=50%);(2) ROS1陽性転移性非小細胞肺癌(NSCLC)(ORR=78%)の成人患者の治療。

Rozlytrekは、腫瘍起源の組織タイプではなく、異なるタイプの腫瘍の共通のバイオマーカーに基づいて米国FDAによって承認された3番目の抗癌薬であり、「腫瘍に依存しない(すなわち、腫瘍に依存しない)癌薬物開発の新しいモデル」をマークしていることは言及する価値があります。機関によって以前に承認された「腫瘍学の無関係性主義」の徴候には、2017年に微小衛星高不安定性(MSI-H)またはミスマッチ修復欠陥(dMMR)オンコロジーに対するメルク・キートルーダ(コリーダ、パブリズマブ)の2017年の承認が含まれ、バイエル・ヴィトラクヴィ(larotrectinib)はNTRK遺伝子融合腫瘍の治療のために承認された。

その中で、ヴィトラクヴィはロズリートレックと同じ作用機序を持っています。適応症は、NTRK遺伝子融合を担う高度な固形腫瘍を有する小児および成人である。臨床研究では、VitrakviはNTRK遺伝子融合固形腫瘍を総応答率(ORR)で75%治療し、そのうち完全応答率(CR)は22%であった。