VirのsiRNA薬VIR-2218は月に1回皮下投与を有意かつ持続的にHBsAgレベルを低下させる

Vir Biotechnologyは、免疫学的洞察と最先端の技術を組み合わせて深刻な感染症を治療し予防することに専念する臨床段階の免疫学会社です。同社は、自然免疫プロセスに関する重要な洞察を活用して、免疫システムを刺激し、強化するように設計された4つの技術プラットフォームを組み立てました。現在の研究開発パイプラインには、B型肝炎ウイルス(HBV)およびインフルエンザA(インフルエンザA)、新しいコロナウイルス(SARS-CoV-2)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、結核の候補製品が含まれます。

最近、同社はB型肝炎治療薬VIR-2218の進行中の第II相試験と、健康なボランティアの第I相試験の結果に関する追加の中間データを発表した。VIR-2218は、RNA干渉(RNAi)を介して慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染の治療を媒介する調査調査用小さな干渉リボ核酸(siRNA)です。VIR-2218はHBV複製およびウイルスタンパク質発現に必要なすべてのHBV RNA転写物を効果的に沈黙させることができる。

HBVゲノムの保存領域を標的とすることにより、VIR-2218はB型肝炎表面抗原(HBsAg)を含む全てのHBVタンパク質の産生を阻害することができる。HBVタンパク質の阻害、特にHBsAgの阻害は、HBV T細胞およびB細胞活性の阻害を排除し、HBVに対する患者自身の免疫応答を回復させ、したがって慢性HBV患者に潜在的な機能的治療法を提供すると考えられている。

VIR-2218は皮下注射により投与される。これは、Alnylam製薬会社の高められた安定性の化学プラス(ESC +)技術を使用して臨床開発された最初のsiRNA療法であり、安定性を高め、オフターゲット活性を最小限に抑え、治療指数を改善することができます。

——VIR-2218 B型肝炎患者の治療:HBsAgは用量依存性の有意かつ永続的な減少を示した

この進行中の第II相試験では、ウイルス抑制のためのヌクレオシド(酸)逆転写酵素阻害剤療法を受けたB型肝炎患者の合計24人がVIR-2218を受けた。研究は、VIR-2218の4回投与を評価した(20mg、50mg、100mg、皮下投与200mg)。研究では、これらの患者は1日目と29日目にVIR-2218の皮下注射を2回受けた(つまり、1ヶ月離れている)。

今回発表された中間結果は、VIR-2218(1ヶ月離れて)の2回投与を受けたすべての患者が、治療開始後24週間以内にHBsAgの有意な用量依存および持続的な減少を示し、B型肝炎e抗原(HBeAg-)および陽性(HBeAg+)患者にも同様の減少を示した。

具体的なデータは、治療の第24週(6ヶ月目)において、VIR-2218の4回投与(20mg、50mg、100mg、200mg)を受けた患者では、HBsAgの平均変化は-0.76、-0.93、-1.23、-1.43 log10であった。200mgの用量レベルで治療を受けたすべての患者にとって、HBsAgの減少は1 log10であり、HBeAg-およびHBeAg+患者の平均減少は同様であったことは注目に値する。さらに、VIR-2218は十分に許容され、ほとんどの治療の有害事象(AE)は、より少ない重症度である。アラニンアミノトランスフェーゼの臨床的に有意な上昇は認められてはいない試験中、観察された有害事象の頻度に用量関連傾向はなかった。最も一般的な有害事象は頭痛(n = 6;25%)であった。有害事象のために試験を中止した患者はいない。

ニュージーランドのオークランド大学で医学教授を務め、オークランド市立病院の移植医でニュージーランドの肝臓移植部門の副部長を務め、肝臓科学者の主任肝臓科学者であるエドワード・J・ガイン博士は、「この試験では、HBsAgはVIR-2218治療のわずか2回で観察されました。この応答は、HBeAg-およびHBeAg+患者群で見ることができ、この単一のsiRNAが疾患の段階に関係なく患者のHBsAgを減少させることができることを示す注目に値する。VIR-2218のような新薬は、慢性B型肝炎ウイルス感染によって引き起こされる高ウイルス抗原の負担を軽減することができ、将来の機能的治癒プログラムの基礎となる可能性があります。"

——VIR-2218 は ESC + テクノロジーを使用して開発され、オフターゲットの活動を減らし、肝臓の安全性を向上させます。

Virは、上記の第II相試験に加えて、VI4-2218 in vivo、in vitro、および健常ボランティアの第I相試験の分析データも公表し、薬物のESC+設計が肝臓の安全性を向上させることができることを示している。

VIR-2218は、アルニラム製薬のESC+技術を使用しており、肝臓の安全性を向上させる可能性のある標的活性を維持しながら、オフターゲット活性を低減することを目的としています。in vitro、in vivo、および第I相臨床データの分析において、ALN-HBV(ESC +siRNAではない親化合物)と比較した場合、ESC + siRNA VIR-2218は示した:(1)宿主mNRAを減少させることで、オフターゲット効果はインビトロ試験における特異性を改善する。(2) ヒト肝キメラのマウスモデルにおけるALTの増加につながる傾向を減少させる;(3)フェーズIデータの相間比較において、臨床的に関連する用量レベルでは、健常ボランティアがALTを増加させる傾向が低下することが期待される。

すべてのsiRNAの潜在的な肝臓の安全性に関する情報は、HBV患者集団、特に進行性肝疾患を有する人々において重要な考慮事項である。Virの最高医療責任者であるフィル・パン(MD)は、「VIR-2218のフェーズI/ II臨床試験のデータが、B型肝炎治療プログラムのバックボーン療法としてこの分子の可能性を引き続き支え、慢性B型肝炎機能治癒を達成する可能性があることを嬉しく思います。次に、HBsAgのノックアウトが、VIR-2218を他の薬剤と組み合わせて使用すると、機能性硬化率の高い割合をもたらす可能性があるかどうかを証明します。VIR-2218と短縮されたペグ化インターフェロンレジメンを組み合わせた最初のA合同試験は、今年後半に患者に薬を投与し始めると予想しています。"

HBVの主な治療目標(写真源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105)

慢性B型肝炎(CHB)は、長期慢性感染症の後に肝硬変(肝臓組織の瘢痕化)および肝臓癌につながる可能性がある生命を脅かす慢性ウイルス性肝感染症である。世界保健機関(WHO)は、B型肝炎は世界中で2億9,200万人に影響を及ぼす世界的な公衆衛生問題であると指摘しました。予防ワクチンはありますが、感染者の治癒率は依然として非常に低く、ほとんどの患者は生涯治療を受けるでしょう。

現在、市販されているB型肝炎の薬物はウイルス複製を阻害することしかできないが、ウイルスをクリアすることはできない。RNA干渉(RNAi)およびアンチセンスRNA技術に基づく薬物は、HBV RNA転写物を見つけ、結合し、破壊し、すべてのHBV遺伝子産物を沈黙させ、非常に特異的な方法でウイルスタンパク質の産生を防ぎ、そして現在のケアヌクレオチドおよびヌクレオシドアナログの標準では逆転写プロセスの上流の介入として機能する。ウイルスタンパク質のノックアウトは、HBVに対する身体の自然免疫系の免疫応答を回復させ、ウイルスをクリアし、機能的な治療法を達成することが期待される。このような薬剤はB型肝炎治療に革命をもたらすと予想される。

現在、多くの製薬会社が、慢性B型肝炎の治療薬を開発するためにRNAiとアンチセンスRNA技術を使用しています。Vir / Alnylam (VIR-2218) に加えて、ジョンソン・エンド・ジョンソン/アローヘッド(JNJ-3989、 以前はARO-HBVとして知られていたが、イオンスナイス/グラキソ・スミスクライン(アンチセンスRNA薬:IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx)、アルブトゥス(ガルナック-RNAi薬AB-729)、ロシュ/ダイルナ(DCR-HBVS)など。