テルリプレシンは、米国FDAによって拒否され、多くの国で上場されています!

マリンクロットは、英国に本社を置くグローバル専門製薬会社です。最近、米国食品医薬品局(FDA)が、1型肝腎症候群(HRS-1)応答レター(CRL)の成人患者の治療のために、テルリプレシン(テリプレシン)に対して完全な新薬申請(NDA)を発行したと発表した。CRLでは、FDAは、利用可能なデータに基づいて、機関はテリプレシンの現在のNDAを承認することができず、HRS-1患者の治療におけるテルリプレシンの肯定的なリスクベネフィット予測をサポートするためにより多くの情報を必要とすると述べた。

今年の7月、FDA心臓血管・腎薬物諮問委員会(CRDAC)は8票の賛成票と反対7票で投票し、テリプレシンの承認を勧告することに言及する価値があります。しかし、委員会の勧告はFDAに拘束力を持っていません。

米国では、HRS-1は毎年30,000〜40,000人の患者に影響を及ぼし、現在HRS-1の承認された薬物療法はありません。承認された場合, テリプレシンは、HRS-1 で成人患者を治療する米国で最初の薬になります。.以前は、FDAはテリプレシンファーストトラックステータス(FTD)とオーファンドラッグステータス(ODD)を付与しました。

テルリプレシン化学構造(画像源:medchemexpress.cn)

肝腎症候群(HRS)は、腹水、急性肝不全およびアルコール性肝炎などの重篤な肝疾患患者に発生する重篤な合併症であり、腎機能障害が主な症状として現れる。1型肝腎症候群(HRS-1)は、肝硬変患者において急速に進行性の急性腎不全を引き起こす急性の生命を脅かす症候群である。治療を行わない場合、疾患の生存時間の中央値は約2週間であり、死亡率は3ヶ月以内に80%を超える。最近発表された研究では、米国からの退院データは、病院の死亡率が34.2%(n=1133)であり、患者の別の14.4%(n=475)がホスピスの家に送られたことを示した。

テルリプレシンは、細動脈の平滑筋細胞上のV1受容体に選択的に作用する強力なバソプレシン類似体である。米国およびカナダでは、HRS-1の治療のために薬物が研究されている。米国およびカナダ以外では、テリプレシンは多くの国での使用が承認されています。何十年もの間、薬物はHRS-1患者のケアの標準であった。テリプレシンがすでに市場に出ている国では、アルブミンと組み合わせたテリプレシンは、現在、HRS-1の推奨標準ケアレジメンです。

マリンクロットのエグゼクティブ・バイスプレジデント兼最高科学責任者であるスティーブン・ロマーノは、「米国FDAのテリプレシンに対する完全な回答書に失望していますが、この病気で最大の臨床試験ではまれなフェーズ3 CONFIRM研究データの強さにまだ自信を持っています。HRS-1は、重症患者群に影響を与える複雑な疾患である。現在、米国では承認された治療法はありません。我々は、米国FDAの決定に驚き、反対している。そして、利用可能なすべてのオプションを求めることにコミットし続け、この難治性と生命を脅かす症候群を解決するためにテリプレシンの承認を求めるためにFDAと協力し続けます。

テルリプレシンの新薬適用(NDA)は、一部は第III相確認試験(NCT02770716)の結果に基づいています。これはHR-1患者に対して行われた最大の前向き研究(n =300)であり、米国とカナダでのマーケティングのためのテリプレシンの継続的な開発の17年の結果でもあります。研究の予備的な結果は、2019年米国肝疾患研究協会(AASLD)年次総会で発表されました。プラセボ+アルブミン治療群と比較して、テリプレシン治療群は、腎機能低下、長期にわたる救済、および早期腎補充療法(RRT)の有意な逆転を有していた。) 需要の減少。

CONFIRMトライアルでは、HRS-1を定義するために厳格な基準を適用しました。結果は、プラセボ+アルブミン治療群と比較して、テリプレシン+アルブミン治療群における患者の統計的に有意に高い割合が確認されたHRS逆転(VHRSR)を達成したことを示した。VHRSRは、2連続血清クレアチニン[SCr]値≤1.5mg/dL、少なくとも14日目または排出前の少なくとも2時間前に、第2SCr ≤ 1.5mg/dLの後、腎補充療法[RRT]の場合、被験者は少なくとも10日間生存しない。

さらに、terlipressinはまた、(1)HRS逆転、14日目または退院前のSCr ≤ 1.5 mg/dLとして定義される(患者比:36.2%対16.8%、p.pを含む)を含む、研究の4つの事前に指定された二次エンドポイントの利点を示した。<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

安全性の面では、2つのグループの有害事象(AE)は類似していた。テリプレシン治療群の65%(n=130)は重篤な有害事象を有し、プラセボ群の60.6%(n=60)であった。最も一般的な重篤な有害事象には呼吸不全(10%対3%)が含まれていたと腹痛(5%対1%)。