強力なKIT阻害剤アイバキットは、米国で新しい適応症を申請し、CStone製薬は中国でそれを開発しました!

CStoneのパートナーであるブループリント医薬品は、遺伝子組み換えがん、希少疾患、がん免疫療法を専門とする精密医療企業です。最近、成人患者の高度な全身性マストサイトーシス(SM)の治療のために、標的抗癌薬アイバキット(アバプリチニブ)の補助新薬申請(sNDA)を米国食品医薬品局(FDA)に提出したと発表した。AyvakitはD816V変異KIT(SMの主な原動力)の強力で選択的な阻害剤であり、現在、高度および非高度なSMの治療のために開発されています。

ブループリントはsNDAの優先レビューを要求しており、承認されれば審査サイクルは6ヶ月に短縮される見込みです。FDAは、sNDAが完全であり、提出に受け入れられるかどうかを判断するために、60日間のファイリングレビュー期間を有する。以前は、FDAは、アグレッシブSM(ASM)、関連する血球腫瘍(SM-AHN)および肥満細胞白血病(MCL)を含む、高度なSMの治療のための画期的な薬物指定(BTD)をアイバキットに与えました。

ブループリントR&Dのフアド・ナムーニ社長(MD)は、「今日のアプリケーションは、私たちの目標に向けた重要な一歩です。私たちの目標は、衰弱し、生命を脅かす稀な疾患である高度なSMを持つ患者にAyvakitをもたらすことです。.当社のアプリケーションは、Ayvakitで治療された患者が高い全体的応答率(ORR)および完全応答率(CR)を得ており、長期生存期間の持続性が良好であることを示す、SM疾患の分野での前例のない臨床データセットに基づいています。我々は、SMの根本的な原因に対する最初の正確な治療を開始するために、レビュー期間中に米国FDAと緊密に協力することを楽しみにしています。

SMは稀で衰弱性疾患である。ほとんどすべての患者はKIT D816V突然変異によって引き起こされる。マスト細胞の制御されていない増殖および活性化は、生命を脅かす合併症につながる可能性があります。先進SMサブタイプのうち、アグレッシブSM(ASM)の全生存期間(OS)の中央値は約3.5年であり、関連する造型腫瘍(SM-AHN)を有するSMの中央値OSは約2年である。肥満細胞白血病のOSの中央値(MCL)は6ヶ月未満である。アイバキットはSMの精密療法であり、SMで臨床的に証明されている唯一の非常に強力なKIT D816V阻害剤である。

現在、KIT D816V変異を選択的に阻害する承認された治療法はない。マルチキナーゼ阻害剤ミドスタウリンは、高度なSMの治療のために承認されています.IWG 規格によれば、ORR は 28% です。ORRは完全寛解、部分的寛解または臨床的改善として定義される。

今年の9月、ブループリントは、高度なSM患者におけるアイバキットを評価するフェーズIエクスプローラおよびフェーズII PATHFINDER臨床試験の陽性トップライン結果を発表しました。完全応答率 (CR) 、全生存期間 (OS) は、過去の結果よりもかなり長い。この研究では、Ayvakitは一般的に十分に許容され、1日1回200mgの安全性(QD)が改善を示した。

エクスプローラおよびパイオニアのテストデータ:

これら2つの試験において、85人の患者が、1日1回200mgの開始用量で治療された44人の患者を含む、改変IWG-MRT-ECNM標準(IWG標準)に従って有効性について評価された(QD)。上位結果報告の締切:EXPLORER試験は2020年5月27日、PHTHFINDER試験は2020年6月23日、センターによる軽減評価は2020年9月に完了します。登録エンドポイントは、全体的な応答率 (ORR) と応答期間 (DOR) の中央レビューに基づいています。ORRは、末梢血数(CR/CRh)の完全または部分的な回復の完全寛解、部分的寛解または臨床的改善として定義される。報告されたすべての臨床応答が確認されています。.

EXPLORER試験では、53人の患者が寛解を評価することができ、中央値のフォローアップ時間は27.3ヶ月、ORRは76%(95%CI:62%、86%)であり、患者の36%がCR/ CRhを達成した。中央値DORは38.3ヶ月(95%CI:21.7ヶ月、NE)でした。OSの中央値は推定できません(95%CI:46.9ヶ月、NE)。

PHTHFINDER試験の事前に指定された中間分析では、32人の患者が寛解を評価することができ、フォローアップ時間の中央値は10.4ヶ月、ORRは75%(95%CI:57%、89%)、19%の患者がCR /CRhを達成した。さらに、データは、救済が時間の経過とともに深まり続け、EXPLORER試験と一致する速度で続くことを示した。中央値DORは推定可能ではなく(95%CI:NE、NE)、OSはPHTHFINDER試験における患者の登録時間のために評価されなかった。PHTHFINDER試験のトップラインの結果は、アイバキットと以前に報告されたORR(28%)の優位性を評価するために事前に計画された分析に基づいていますIWG基準に基づくマルチキナーゼ阻害剤ミドスタウリンの。中間分析は、プライマリ エンドポイントに到達しました (p=0.00000000016)。

200mg QD用量群からのプールされた有効性分析において、44人の患者が有効性について評価することができた。フォローアップ時間の中央値は10.4ヶ月でした。このグループでは、ORRは68%であり、患者の18%がCR/CRhを達成した。

安全性データは、以前に報告された結果と一致しており、新しい信号は観測されませんでした。Ayvakitは一般的に十分に許容され、ほとんどの有害事象(AE)はグレード1または2として報告されます。EXPLORERおよびPHTHFINDER試験では、アイバキットは、すべての用量と比較して、200mg QDの開始用量で耐容性が改善されたことを示した。これら2つの試験では、患者の8.1%が治療関連の有害事象(TRAE)のためにAyvakitを中止した。

以前に報告されたEXPLORER試験の結果は、既存の重度の血小板減少症(青写真薬の推定によると、進行したSM患者の約10%〜15%で起こる)および300mgQD以上の開始用量が頭蓋内出血(ICB)リスク因子であることを示した。これらのデータに基づいて、Blueprint Medicinesは、既存の重度血小板減少症の除外基準、定期的な血小板モニタリング、重度血小板減少症の緊急用量中断ガイドラインを含むEXPLORERおよびPATHFINDER試験で治療管理ガイドラインを実施した。既存の重症血小板減少症を持たない76人のEXPLORERおよびPATHFINDER試験患者のうち、2人の患者(2.6%)ICB イベントがありました。2つの有害事象はグレード1と無症候性の両方であった。これらの安全性データは、治療管理ガイドラインの臨床的影響を検証します。

アイバキットの有効な医薬品成分は、選択的かつ強力にKITおよびPDGFRA変異キナーゼを阻害することができるアバプリチニブである。薬物は、活性キナーゼ立体構造を標的にするように設計されたI型阻害剤である。すべての発がん性キナーゼは、この立体構造を介して信号を送ります。アバプリチニブは、現在承認されている治療法に対する耐性に関連するループ突然変異の活性化に対する強力な活性を含む、GIST関連KITおよびPDGFRA突然変異に対する広範な阻害効果を有することが示されている。

承認されたマルチキナーゼ阻害剤と比較して、アバプリチニブは、KITおよびPDGFRAに対して、他のキナーゼよりも有意に選択的である。さらに、avapritinibは、全身性マストサイトシス(SM)患者の約95%で一般的な疾患ドライバーであるD816突然変異KITに選択的に結合し、阻害するように独自に設計されています。前臨床試験は、アバプリチニブが強力にサブナノモル効力とKIT D816Vを阻害することができ、最小限のオフターゲット活性を有することが示されている。

アイバキットは、2020年1月に米国FDAによって、血小板由来成長因子受容体α(PDGFRA)遺伝子(PDGFRA D842V変異を含む)のエキソン18に変異を有する切除不能または転移性のGIST成人の治療のために承認された。AyvakitはGISTのために承認された最初の精密療法であり、PDGFRA遺伝子のエキソン18の突然変異を有するGISTに対して高い活性を有する最初の薬物であることを言及する価値がある。

CStone Pharmaceuticalsはブループリント医薬品と独占的な協力とライセンス契約を結び、大中華圏のアイバキットを含む3人の医薬品候補の開発と商業化の権利を取得しました。今年3月、CStone Pharmaceuticalsは、中国・台湾でのアヴァプリチニブの新薬上場申請の提出を発表した。今年4月、CStone Pharmaceuticalsは、国立医療製品局(NMPA)が、2つの適応症、すなわち(1)血小板由来成長因子受容体α(PDGFRA)の治療のための新薬リストアプリケーションを受け入れると発表しました(PDGFRA D842Vを含む)。(2) 第4線未分除剖または転移性GISTを有する成人患者これは、NMPAによって受け入れられたCStoneの最初の新薬上場アプリケーションであり、同社の商業的変革における重要なステップを示しています。