米国FDAがRET融合陽性肺癌の治療にRET阻害剤Gavretoを承認

CStone PharmaceuticalsのパートナーであるBlueprint Medicinesは最近、米国食品医薬品局（FDA）が、FDA承認の試験方法によって確認されたRET融合陽性の治療のために、精密腫瘍薬であるRETキナーゼ阻害剤Gavreto（プラルセチニブ）を承認したことを発表しました転移性非小細胞肺癌（NSCLC）の患者。

同じ日に、FDAは、Gavreto GG＃39;の新薬申請（NDA）をRET変異甲状腺髄様癌（MTC）およびRET融合陽性甲状腺癌の治療に承認しました。時間腫瘍学レビュー（RTOR）パイロットプロジェクト。 FDAはこのNDA優先審査を許可しており、処方薬使用料法（PDUFA）の目標日は2021年2月28日です。

Gavretoは1日1回経口投与される唯一のRET標的療法であり、RET融合陽性NSCLC患者に長期的な有効性と高い完全寛解率を示したことは特筆に値します。承認は、フェーズI / II矢印研究の腫瘍反応データに基づいています。結果は、RET融合パートナーまたは中枢神経系の関与に関係なく、GavretoはRET融合陽性NSCLC患者に有効であり、一部の患者は完全寛解を達成していることを示しています。

ロシュとの協力協定によると、ブループリントとロシュGG＃39; sジェネンテックは合同でGavretoを米国市場で商品化します。今年の7月に、両当事者は17億ドルのライセンスおよび協力協定に署名しました。ロシュは米国外（大中華圏を除く）のガブレト社の独占権と米国市場での共同商品化権を取得しました。 CStone Pharmaceuticalsは、大中華圏でGavretoの独占的ライセンスを取得しています。

Gavretoは、Blueprint Medicinesによって設計および開発された、1日1回の経口RETターゲット療法です。 NSCLC患者の約1〜2％を含むさまざまな癌を引き起こすRET変化（融合および変異、予測される薬剤耐性変異を含む）を選択的かつ強力に阻害できます。現在、RETは、FDAが承認した精密腫瘍薬のターゲットとなる7つのNSCLCバイオマーカーの1つです。

Gavretoは100mgの錠剤で、推奨される開始用量は1日1回400mgです。 RETバイオマーカー検査は、転移性NSCLC患者がガブレト治療に適格かどうかを確認する唯一の方法です。 RET融合は、腫瘍組織や液体生検の次世代シーケンシングなど、利用可能なバイオマーカー検出法によって特定できます。 ARROWテストでは、次世代シーケンシング、FISH、またはその他の方法を使用してRET融合を検出します。

フェーズI / II矢印研究の腫瘍寛解データに基づいて、ガブレトはFDAから承認を得ました。 GG＃39の適応の継続的な承認は、確認臨床試験における臨床的利点の検証と説明に依存します。この研究では、RET融合陽性のNSCLC患者にGavreto 400 mgを1日1回投与しました。データは次のとおりです：（1）プラチナ含有化学療法を受けた87人の患者の間で、客観的奏効率（ORR）は57％（95％CI：46-68％）、完全奏効率（CR）は5.7％、応答のビット期間（DOR）にまだ到達していません（95％CI：15.2か月、推定できません）。 （2）プラチナ含有化学療法を受けていない新たに治療された27人の患者のうち、ORRは70％（95％CI：50-86％）、CRは11％、中央値DORは9.0か月（95％CI：6.3）でした。月、推定することはできません）。 Gavretoの薬物ラベルには、間質性肺疾患/肺炎、高血圧、肝毒性、出血事象、創傷治癒障害のリスク、および胚胎児毒性のリスクに関する警告と注意が含まれています。

プラルセチニブの分子構造（画像ソース：aobious.com）

RET活性化融合および変異は、NSCLCやMTCを含む多くの種類の癌の主要な疾患ドライバーです。 RET融合には、NSCLC患者の約1〜2％、甲状腺乳頭癌（PTC）患者の約10〜20％が含まれ、RET変異には、進行MTC患者の約90％が含まれます。さらに、低頻度のRET変化は結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌およびその他の癌でも観察されており、RET融合は薬剤耐性のEGFR変異NSCLC患者でも観察されています。

pralsetinibは、Blueprint Medicinesの研究チームが独自の化合物ライブラリに基づいて設計しました。前臨床試験では、プラルセチニブは、最も一般的なRET遺伝子融合、活性化変異、および耐性変異に対するナノモル以下の力価を常に示しています。さらに、RETに対するプラセチニブの選択性は、承認されたマルチキナーゼ阻害剤と比較して大幅に改善されています。その中で、プラルセチニブの有効性はVEGFR2の90倍以上です。一次および二次変異を阻害することにより、プラルセチニブは臨床薬剤耐性の発生を克服および防止することが期待されています。この治療法は、さまざまなRET変異を有する患者で長期にわたる臨床的寛解を達成することが期待されており、安全性が良好です。

Eli Lilly Retevmo（selpercatinib）が最初に承認されたRET阻害剤であることは言及する価値があります。この薬剤はイーライリリーの腫瘍学会社であるLoxo Oncologyによって開発され、今年5月に米国FDAによって承認されました。これは、RET遺伝子に遺伝的変化（変異または融合）を伴う3種類の腫瘍を持つ患者の治療に使用されます：非小細胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髄様癌（MTC）、その他の種類の甲状腺癌。

薬の面では、Retevmoは1日2回、食事の有無にかかわらず経口摂取されます。 Retevmoは、RET遺伝子の変化を伴うがん患者のために特別に承認された最初の治療薬です。この薬剤は以下の治療に適しています。（1）進行性または転移性NSCLCの成人患者。 （2）12歳以上で全身治療を必要とする進行性または転移性MTCの患者。 （3）12歳以上であり、全身治療が必要であり、放射性である進行性RET融合陽性甲状腺がんの患者で、ヨウ素療法への反応が停止したか、放射性ヨウ素療法に適さない。 RET融合陽性のNSCLC患者の最大50％が腫瘍脳転移を起こす可能性があることは、特筆に値します。ベースラインの脳転移のある患者の中で、Retevmoは強い効果を示し、頭蓋内寛解（CNS-ORR）は91％（n=10/11）にも上ります。