世界初の鉄キャリアセファロスポリンフェトロハは、米国FDAによる口内肺炎(NP)の治療に優先的な審査を受けました!

日本の製薬会社シオノギは最近、米国食品医薬品局(FDA)が新しい抗菌薬フェトロヤ(セフィデロコール)の補助新薬申請(sNDA)を受け入れ、優先審査を行い、処方薬使用者充電法(PDUFA)の指定を行い、目標日は2020年9月27日であると発表した。sNDAは、病院で獲得した細菌性肺炎(HABP)および人工呼吸器関連細菌性肺炎(VABP)を有する成人患者の治療に関するフェトロハの新しい適応症の承認を求めている。HABPおよびVABPは、時には結膜性肺炎(NP)と呼ばれる。

フェトロハは、抗生物質に対するグラム陰性細菌の複数の抵抗メカニズムを克服することができる規制承認を得るために鉄キャリア機能を有する最初の抗生物質である。米国では、 フェトロハは、次の感受性のグラム陰性微生物(cUTI、腎盂腎炎を含む):大腸菌、クレブシ属肺炎、プロテウス・ミラビリス、シュードナス・ルゴナビラク、グルゲス・ルゲノビアボクサ、18歳以上の成人患者の治療のために2019年11月に承認されました。欧州連合(EU)では、フェトクロハ(セフィデロコール)は、限られた治療選択肢を持つ成人患者(18歳以上)の有酸素グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症の治療のために今年4月に承認されました。

セフィデロコールは、細菌自身の鉄吸収システムを使用して「トロイの木馬」と同様の方法で細菌細胞に入る世界初の鉄キャリアセファロスポリンです。セフィデロコールは、好気性グラム陰性病原体の広いスペクトルに対して、広い抗菌活性を有する。

セフィデロコールの多国籍監視研究のデータによると、セフィデロコールは幅広い有酸素グラム陰性病原体(世界保健機関(WHO)が挙げた3つの重要な優先病原体すべてを含む:カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマンニ、 緑膿菌、難治性カルバペネム耐性腸内細菌科)およびステノトロホモナスマルトフィリアは、幅広い強力な阻害作用を有する。また、セフィデロコールは、様々な薬剤耐性酵素(拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ[ESBL]、AmpCβラクタマーゼ[AmpC]、セリンカルバペネマーゼおよび金属カルバペネマーゼなど)を製造することもできる。これらの細菌は、インビトロで強い抗菌活性を有する。

sNDAは、第III相APEKS-NP研究の結果に基づいています。これは、病院で獲得した細菌性肺炎(HABP)および人工呼吸器関連細菌性肺炎(VABP)を含むグラム陽性病原体によって引き起こされるセフィデロコール治療を評価するために設計された国際的な多施設、二重盲検、無作為化、非劣性研究であり、医療関連細菌性肺炎(HCABP)を含む病院関連肺炎(NP)の有効性と安全性を評価する。この研究では、患者を無作為に1:1比で割り当て、セフィデロコール(8時間ごとに、2gは毎回3時間以内に静脈内)または高用量メロペネム(8時間ごとに、毎回3時間ごとに)を受け取り、7-14日間入院した。さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)およびグラム陰性菌のカバレッジを提供するために、さらに5日間、2つの治療群にリネゾリドを与えた。安全性は、持続的な重篤な有害事象がない限り、治療終了の28日後に調査された。

結果は、研究が非劣性の主要なエンドポイントに達したことを示した:修正された治療意図(mITT)集団では、 試験薬治療開始後14日目に、セフィデロコール治療群および高用量メロペネム治療群(ACM)における全原因死亡率は非劣性を有する(ACM:12.4%[18/145]対11.6%[17/146];差:0.8、95%CI6)。さらに、セフィデロコールはまた、臨床結果(64.8%対66.7%)を含む高用量メロペネムと比較して、複数の主要な二次エンドポイントを達成した治療訪問の時点で(治療のテスト、TOC、治療完了後7日と定義)。;差: -2.0, 95%CI: -12.5, 8.5) および微生物の根絶率 (47.6% 対 48% ;差: -1.4, 95%CI: -13.5, 10.7), 28 日間の全原因死亡率 (21.0 % 対 20.5%; 差: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

さらに、研究の結果はまた、修飾された治療意向(mITT)群における主な標的病原体の臨床治癒率がセフィデロコール治療群と高用量メロペネム治療群との間で類似していることを示した:クレブシエラ・ニューモネ(64.6%[31/48]対65.9%)[29/44]; 差: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), 大腸菌 (63.2% [12/19] vs 59.1% [13/22]; 差: 4.1, 95%CI: -25.8, 33.9), 緑膿菌 (66.7% [16/24] vs 70.8% [17/24]; 差: 4.2, 95%CI: -30.4, 22.. 0)、ボウマン・インモービレ・バチルス(52.2%[12/23]対58.3%[14/24];差:-6.2、95%CI:-34.5、22.2)。

研究では、他の安全信号は観察されなかった。有害事象(TEAE)の発生率は、セフィデロコール治療群と高用量メロペム治療群との間で類似していた:TEAE(87.8%対86.0%)、 治療中の重篤な有害事象(SAE:36.5%対30.0%)、薬物関連SAE(2.0%対3.3%)、TEAE(8.1%対9.3%)による中止、TEAEは死亡(26.4%対23.3%)。

セフィデロコール分子構造式(出典:eバイオケミカル)

フェトロハの有効な医薬品成分は、新しいタイプの鉄キャリアセファロスポリンであり、グラム陰性細菌(多剤耐性菌を含む)の細胞膜に浸透するユニークなメカニズムを有し、カルバペネムを克服する能力を有する。薬剤耐性の3つの主要なメカニズムのユニークな能力(変化したポリンチャネル、β-ラクタマーゼの不活性化、および流出ポンプの過剰生産)。セフィデロコールは鉄鉄鉄に結合し、細菌性鉄輸送タンパク質を介して細胞膜の外膜を通して細菌細胞に積極的に輸送される。このトロイの木馬戦略は、セフィデロコールが細菌細胞周辺のより高い濃度に達することを可能にし、ペリプラズム空間のペニシリン結合タンパク質に結合し、細菌細胞壁の合成を阻害する。

インビトロ研究では、セフィデロコールは、主要なカルバペネム耐性グラム陰性非発酵アシネバクターバウマンニ、緑膿性シュードモナス、難治性カルバペネム耐性腸内細菌を含む、世界保健機関(WHO)によって特定された最も優先順位が高いすべてのグラム陰性細菌に対して強い活性を有することが示されている。セフィデロコールは、死亡率が高く、深刻な満たされていない医療ニーズがある疾患での使用のために開発されています。

抗生物質耐性(AMR)は、緊急に対処する必要がある健康上の負担です。米国とヨーロッパだけでも、毎年56,000人が抗生物質耐性感染症で死亡しています。対策を講じなければ、抗生物質耐性感染症で毎年1,000万人が死亡し、2050年までに世界経済の負担は100兆ドルになります。

グラム陰性細菌の細胞壁を貫通するユニークな方法と抗生物質に対する細菌の複数の抵抗メカニズムを克服する能力に基づいて、Fetrojaはそれが発売された後、非常に重要な満たされていない医療ニーズを満たすのに役立ちます。