米国FDAがSTAMP阻害剤Scemblix（アシミニブ）を承認

最近、米国食品医薬品局（FDA）は、ノバルティス&＃39;の標的抗がん剤Scemblix（アシミニブ、ABL001）は、以前にキナーゼ阻害剤（TKI）治療を受けた少なくとも2つのチロシン、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph + CML-CP）成人患者の治療に使用されるキナーゼ阻害剤です。

この適応症は、主要分子反応率（MMR）に基づく迅速承認プロセスの下で承認されます。 この適応症の継続的な承認は、確認臨床試験における臨床的利益の検証と説明に依存します。 フェーズ3ASCEMBL試験のデータは、ファイザー&＃39;の標的抗がん剤ボスチニブ（ボスチニブ、1日1回500mg）と比較して、24週間のScemblix（1日2回40mg）治療がMMRをほぼ2倍にしたことを示しました（25.5％対13.2）。 ％;両腕p=0.029）。 さらに、ボスチニブ治療群と比較して、Scemblix治療群の有害事象による中止率は3倍以上減少しました（7％対25％）。

過去数十年で、CMLの治療は大幅に進歩しましたが、2つ以上のTKI治療を受けている多くの患者は不耐性を経験します。 たとえば、2つのTKI治療に失敗した患者の調査分析では、最大55％の患者が治療に不耐性であることがわかりました。 さらに、後期治療を受けた患者の薬剤耐性率は依然として高いです。 二次治療では、患者の少なくとも60％がMMRを達成できず、56％もの患者がフォローアップから2年以内に完全な細胞遺伝学的反応（CCyR）を達成しません。 治療の選択肢がほとんど残っておらず、現在、治療ガイドラインに従って確立された三次治療基準がないため、2つ以上のTKIに耐性または不耐性の患者は疾患進行のリスクが高くなります。

アシミニブの化学構造

Scemblix &＃39;の医薬品有効成分アシミニブは、BCR-ABL1タンパク質のミリストイルポケット（STAMP）を特異的に標的とし、BCR-ABL1を不活性なコンフォメーションに固定するSTAMP阻害剤です。 現在市場に出回っている競合薬は、BCR-ABL1タンパク質のATP結合部位と組み合わされています。 Asciminibは、キナーゼの別の部分であるABLミリストイルポケットに作用することによって機能します。

STAMP阻害剤として、アシミニブはBCR-ABL1のATP結合部位の変異を克服することができます。これは、後のCML治療におけるTKI耐性の解決に役立ち、オフターゲット活性を解決し、それによって患者の予後を改善する可能性があります。 さらに、米国FDAは、asciminib Fast Track Status（FTD）を付与しています。 2021年2月、FDAはアシミニブ2つの画期的な薬剤資格（BTD）：（ 1）以前に少なくとも2つのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）治療を受けた慢性骨髄性白血病の治療、およびフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病フェーズ（Ph + CML -CP）成人患者; （2）T315I変異を有するPh + CML-CP成人患者の治療用。

現在、ノバルティスは、複数の治療を受けたCML患者、および他のTKIと組み合わせた新たに診断されたCML患者の治療について、アシミニブを評価するために多くの臨床試験を実施しています。 今週の第3四半期決算電話会議で、ノバルティスはアシミニブの第一選択治療試験を開始したことを明らかにしました。

フェーズ3ASCEMBL研究の結果（写真提供：Scemblix処方情報）

近年、CMLの治療は進歩しています。 Ph + CML患者を治療する場合、臨床医はNovartis's Gleevec（イマチニブ）およびタシグナ（ニロチニブ）。 薬物療法を受けているほとんどの患者は10年後もまだ生きていますが、彼らはまだ病気の進行のリスクがあります。

最初の治療に抵抗性のある患者は別のTKI（すなわち、連続TKI療法）に切り替えることができますが、多くの承認された療法はABL1キナーゼの同じATP結合部位を標的としています。 これらの治療法の類似性は、キナーゼの1つの領域の変異が多くの薬剤を無効にする可能性があることを意味します。 言い換えれば、連続的なTKI治療は、薬剤耐性と不耐性の増加に関連している可能性があります。

フェーズ3ASCEMBL研究は、少なくとも2つのTKIに耐性または不耐性のPh + CML-CP患者で実施されました。 この研究では、233人の患者がアシミニブ（40mgを1日2回、n=157）またはボスチニブ（500mgを1日1回、n=76）の投与を受けるようにランダムに割り当てられました。 結果は、研究が主要評価項目に到達したことを示しました。ボスチニブ群と比較して、治療の24週目に、アシミニブ群の主要分子反応率（MMR）はほぼ2倍になりました（25.5％対13.2％;両群p=0.029）。 さらに、治療の24週目では、ボスチニブ群と比較して、完全な細胞遺伝学的奏効率はアシミニブ群で高く（CCyR：40.8％vs 24.2％）、深部分子奏効率（DMR）はより高かった：ボスチニブ群の5.3％および1.3％と比較して、アシミニブ群は10.8％、8.9％の患者がMR4およびMR4.5を達成しました。 治療の48週目で、MMRはアシミニブ群で29％、ボスチニブ群で13％でした。 追跡期間の中央値は20か月（範囲：1日から36か月）であり、いずれかの時点でMMRを達成した患者の奏効期間の中央値（DOR）には達していません。

の有効性アシミニブT315I変異を有する成人Ph + CML-CP患者の治療において、多施設非盲検試験CABL001X2101（NCT02081373）で評価されました。 有効性は、Scemblix（200 mg、1日2回）を投与された45人の患者に基づいています。 結果は、治療の24週目で、MMRが42％（19/45）であることを示しました。 96週目までに、MMRは49％（22/45）に達しました。 治療期間の中央値は108週間でした（範囲：2〜215週間）。