EUによって承認されたアムジェンのルミクラ(ソトラシブ):KRAS G12C変異肺癌の治療における強い有効性!

アムジェン(AMGEN)は最近、欧州委員会(EC)が標的抗癌薬ルミクラス(ソトラシブ)に条件付き承認を与えたことを発表した:この薬物は、少なくとも1回の全身療法後に疾患進行を伴うKRAS G12C突然変異を有する進行した非小細胞肺癌(NSCLC)を有する以前に受けた成人患者の治療のためのクラス初のKRASG12C阻害剤である。この適応症の継続的な承認は、確認臨床試験における臨床的利益の検証および説明に基づいて行われます。

ルミクラスは、NSCLCで最も一般的なバイオマーカーの1つであるKRAS G12C突然変異に対するEUでの最初の標的療法であることを言及する価値があります。欧州のNSCLC患者の約13~15%がKRAS G12C突然変異を行っている。

臨床開発に入った最初のKRAS G12C阻害剤であるソトラシブは、2021年5月に米国FDA(商標名Lumakras)によって承認され、KRAS G12C変異体、局所的に高度または転移性NSCLCを有するFDA承認アッセイ成人患者によって確認された少なくとも1つの以前の全身療法を受けた患者の治療のために承認された。臨床試験では、ソトラシブ治療は、肯定的な利益リスクプロファイルを有する迅速、深く、耐久性のある抗癌活性を実証した。

現在までに、ソトラシブは世界35カ国で承認されています。中国では、ソトラシブは2021年2月に国立医薬品局(NMPA)の薬物評価センター(CDE)によって「画期的な治療法」としてリストアップされました。この指定は、少なくとも1つの以前の全身療法を受けたKRAS G12C突然変異を有する局所進行または転移性NSCLC患者の治療のためのものである。

特に、 Lumakras は、約 40 年の研究の後に承認された最初の KRAS 標的療法であり、KRAS G12C 突然変異を治療する局所的に進行または転移性の NSCLC 患者の治療のために承認された最初で唯一の標的です。NSCLCは肺癌の最も一般的なタイプであり、毎年世界中で新たに診断された220万人の肺癌症例の約84%を占めています。KRAS突然変異は、NSCLCで最も一般的なドライバー突然変異であり、現在は「薬物可能な」標的である。KRAS突然変異は、NSCLC突然変異の約25%を占める。中でも、KRAS G12Cは、NSCLCにおけるKRAS突然変異の最も一般的なタイプである。非扁平上皮NSCLC患者の約13%がKRAS G12C突然変異を運ぶ。

EUの承認は、フェーズ2 CodeBreaK 100研究における進行したNSCLC患者のコホートからの肯定的な結果に基づいています。この研究は、KRAS G12C突然変異を有する患者集団におけるこれまでで最大の臨床試験である。KRAS G12C突然変異陽性NSCLC患者124人のコホートからのデータは、免疫療法および/または化学療法の後に疾患が進行したが、Lumakrasは十分に有効性があり、十分に許容されることを示した。

このコホートでは、1日1回経口投与されたLumakras 960 mgで治療された患者は、客観的応答率(ORR)が37.1%(95%CI:28.6-46.2)、応答期間の中央値(DoR)が11.1ヶ月、疾患管理率(DCR)が80.6%、全体の生存率(MOS)が12ヶ月であった。最も一般的な有害反応は下痢(34%)、吐き気(25%)、疲労(21%)であった。最も一般的な重篤な(グレード≥3)有害反応は、アラニンアミノトランスセシラーゼ(ALT;5%)、アスパラギン酸アミノトランスセシラーゼ(AST;4%)、下痢(4%)を増加させた。

ソトラシブの化学構造式(AMG510)

最初に発見された腫瘍遺伝子の1つであるKRASは、ヒト腫瘍の約4分の1で変異し、腫瘍学の薬物開発において最も明確に定義された標的の1つである。しかし、残念ながら、その有望な見通しにもかかわらず、KRASは長い間克服することはほとんど不可能でした。これは、タンパク質が明らかな結合部位を持たない特徴のない、ほぼ球形の構造であるという事実によるものです。標的結合および阻害活性化合物を合成することは困難である。これはまた、KRASは、腫瘍学の医薬品開発の分野で「薬を飲みうな」ターゲットと同義になります。

ソトラシブ(AMG 510)は、KRASを標的にし、ヒトの臨床開発に入る最初の低分子阻害剤の一つです。G12C変異を運ぶKRASタンパク質を標的とし、阻害することができる。ソトラシブは、G12C変異株KRASタンパク質を不活性なGDP結合状態でロックすることにより、特異的かつ不可逆的に増殖性の増殖活性を阻害する。

ソトラシブを開発することにより、アムジェンは過去40年間にがん研究における最も困難な課題の1つを引き受けました。ソトラシブは、クリニックに入る最初のKRASG12C阻害剤です。現在、アムジェンは、5大陸にまたがる臨床試験サイトとの10以上の薬物の組み合わせを探求し、比類のないペースで最大かつ最も広範な世界的KRASG12C阻害剤開発プログラムを進めています。現在まで, ルマクラス/ ルミクラス治療しています 3,000 臨床開発プログラムと商業的使用を通じて世界中の患者.