アステラス・ソスパタ(ギルテリチニブ)第一線治療は第3相臨床試験で失敗し、中国で優先審査を受けました!

日本の製薬会社アステラス製薬は最近、急性骨髄性白血病(AML)の治療に対して標的抗癌薬Xospata(ギルテリチニブ)を評価する第3相LACEWING試験(NCT02752035)の結果を発表した。これは、集中的な誘導化学療法に適していない新たに診断されたFLT3突然変異陽性(FLT3mut+)AML患者において行われるオープンラベル、マルチセンター、無作為化試験である。Xospata+ アザシチジンレジメンおよびアザシチジン単剤療法は、治療計画の有効性および安全性を評価されている。

計画中間分析では、この研究は全生存期間(OS)の主要なエンドポイントを満たしていなかった。独立データ監視委員会(IDMC)は、調査を終了することを勧告し、決定的な結果は、OSが統計的に有意な改善を示す可能性は低いことを示しています。アステラスは、試験への患者の登録を停止し、必要に応じて他のアクションを取ることができるように結果を見直しています。

アステラス上級副社長兼腫瘍学治療地域責任者のアンドリュー・クリボシク博士は、「LACEWINGの予備的な結果には失望していますが、データの徹底的な見直しを行っており、詳細な結果を後日共有する予定です。これらの結果は、他の進行中のXospata試験に影響を与えない。再発または難治性FLT3突然変異陽性AMLの患者におけるギルテリチニブの初期陽性データと、幅広いFLT3陽性AML患者調査におけるギルテリチニブに基づいて、包括的な計画に引き続き取り組んでいく」

急性骨髄性白血病(AML)は、血液および骨髄に影響を与える癌である。その発生率は年齢とともに増加する。これは、成人の白血病の最も一般的なタイプの一つです。AMLは、白血病のすべてのタイプの中で最も低い生存率を有する。AML患者の約3分の1は、疾患のない生存期間の悪化と全生存率の悪化に関連するFLT3突然変異を有する。FLT3mut+AML患者の間では、患者の30〜40%が年齢、身体的状態、および/または併存疾患のために集中的な化学療法に適していないと推定される。

FLT3阻害剤に関しては、ノバルティスの標的抗癌剤Rydapt(ミドスタウリン)は、FLT3突然変異陽性の新たに診断された成人患者を治療するために2017年4月に米国FDAによって承認され、FLT3突然変異陽性AMLの第一線治療のための世界初の標的薬となった。

XospataはFLT3阻害剤の第2世代に属し、FLT3貫膜領域内部タンデム反復(ITD)およびFLT3チロシンキナーゼドメイン(TKD)における2つの異なる突然変異に対して阻害効果を有する。FLT3-ITD突然変異はAML患者の約30%に影響を及ぼし、疾患のない生存期間の悪化と全生存期間の悪化に関連しています。FLT3-TKD突然変異はAML患者の約7%に影響を及ぼす。これらの突然変異の影響は明らかではないが、治療抵抗に関連している。

コスパタは、コトブキ製薬との共同研究により発見されました。アステラスは、Xospataを開発、製造、および潜在的に商品化する独占的なグローバル権利を有します。米国、日本、欧州連合(EU)では、ソスパタは孤児の薬物指定を受け、米国ではファーストトラック指定も認められ、日本では崎GAKEの指定が認められました。

2018年10月、日本で初めて再発または難治性AMLを有するFLT3突然変異を有する成人患者の治療が承認された。2018年11月末、Xospataは米国FDAによって承認され、再発または難治性AMLの患者のための最初のFLT3標的剤となり、アステラスの米国血液癌治療分野への参入もマークされました。2019年5月、FDAはXospataの米国製品ラベルを更新し、フェーズIII ADMIRAL試験の最終的なOSデータを含むように補足的な新薬アプリケーション(sNDA)を承認しました。欧州連合(EU)では、2019年10月にFLT3突然変異(FLT3mut+)を担う再発または難治性AMLを有する成人患者に対する単剤治療としてソスパタが承認された。

中国では、2020年3月にマーケティング申請書を提出し、7月に優先審査を受け、11月に緊急に必要な海外新薬のリストに含まれていました:薬物は1日1回の経口薬であり、単剤療法として、FLT3突然変異陽性(FLT3mut+)再発(再発性疾患)または難治性(難治性薬物)または難治性(難治性薬)の治療のため。Xospataは、2つの最も一般的なタイプの突然変異-FLT3膜貫通内部タンデム反復(ITD)およびFLT3チロシンキナーゼドメイン(TKD)突然変異を有するAML患者の予後を改善する可能性を有する。

中国では毎年約8万人が白血病と診断されていると推定されています。AMLは成人で最も一般的な白血病の一つです。FLT3mut+AML患者の予後は非常に悪く、サルベージ化学療法後の生存期間の中央値は6ヶ月未満である。AML治療の過程において、再発後も、FLT3突然変異の状態が変化する可能性がある。従って、患者のFLT3の突然変異状態を確認することは、最良の治療を決定するのに役立つ。

第III相ADMIRAL研究の結果、再発または難治性のFLT3mut+AMLを有する成人患者では、Xospataがサルベージ化学療法(中央値OS:9.3ヶ月対5.6ヶ月)と比較して有意に全生存期間(OS)を有意に延長したことを示した。 HR=0.64[95%CI:0.49-0.83]、p=0.0004、1年間の生存率は2倍(37%対17%)、完全または部分的な造出回復を伴う完全寛解率は1倍(34.0%対15.3%)増加した。安全性の点では、Xospata治療群で最も一般的なグレード≥3有害事象は、発熱性好中球減少症(45.9%)、貧血(40.7%)、血小板減少症(22.8%)であった。