ノバルティススタンプ阻害剤アシミニブ第III相有効性はファイザーボスリフ(ボスチニブ)を打ちます!

ノバルティスは最近、米国血液学会(ASH)第62回年次総会で、標的抗癌薬アシミニブ(ABL001)の第III相ASCEMBL研究の詳細な結果を発表した。この研究は、少なくとも2つのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に耐性または不耐症であるフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(Ph+CML-CP)患者で行われた。データは、研究が主要なエンドポイントに達したことを示した:治療の第24週で、ボスリフ(bosutinib)治療群と比較して、アシミニブ治療群の主要な分子応答率(MMR)はほぼ倍増した(25.5%対13.2%;両腕p=0.029)。調査データに基づいて、ノバルティスは2021年上半期に米国と欧州連合(EU)でアシミニブの新薬申請を提出する予定です。

CMLの治療は大きく進歩しているが、2つ以上のTKI治療を受けている多くの患者は不耐症を経験する。例えば、2回のTKI治療に失敗した患者の研究分析では、最大55%の患者が治療に対して不寛容であることがわかりました。さらに、薬剤耐性率は、後の段階で治療された患者において依然として高い。第2の治療では、患者の少なくとも60%がMMRを達成できず、患者の56%がフォローアップの2年以内に完全な細胞遺伝学的応答(CCyR)を達成していない。治療選択肢が少なく、現在、治療ガイドラインに従って第3ラインの治療基準が確立されていないので、2つ以上のTKに対して耐性または不寛容な患者は進行のリスクが高い。

アシミニブは、以前に米国FDAによってファーストトラックステータス(FTD)を与えられているSTAMP阻害剤です。この薬物は、BCR-ABL1タンパク質のミリストイルポケット(STAMP)を特異的に標的とする薬物であり、BCR-ABL1を不活性な立体構造にロックする。現在市場に出ている競合薬は、BCR-ABL1タンパク質のATP結合部位と組み合わされています。アシミニブは、キナーゼの別の部分、ABLマイリストイルポケットに作用することによって作用する。

STAMP阻害剤として、asciminibは、CMLの後の治療におけるTKI耐性を解決するのに役立ち、オフターゲット活性を解決し、患者の予後を改善する可能性があるBCR-ABL1のATP結合部位の突然変異を克服することができる。現在、ノバルティスは、複数の治療法を受けたCML患者のアシミニブと、新たに診断されたCML患者の治療のための他のTKUを評価するために、多くの臨床試験を行っています。

メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの骨髄増殖腫瘍プログラムのディレクターであり、ワイル・コーネル医学部の教授であるマイケル・J・マウロ博士は、「これらの重要な比較データは印象的であり、慢性疾患を克服するアシミニブの能力を強化しています。CMLは、CMLの後期治療で直面する治療の課題において重要な役割を果たす可能性がある。TKI療法の出現と拡大は、過去数十年の間にCML患者に大きな進歩をもたらしましたが、高度な治療を受けた患者の多くは、依然として応答欠乏、病気の進行、耐え難い副作用に直面しています。

ノバルティス・ファーマシューティカルズのグローバル・ドラッグ開発責任者で最高医療責任者のジョン・ツァイは、「ノバルティスは長年にわたりCML研究の最前線にいて、患者の予後を大きく変えてきました。現在利用可能なTKUに適切に対応していない方に対応できることを大変誇りに思います。または不寛容な患者は、潜在的に変革的な薬物を開発しました: STAMP阻害剤の新しいタイプ.CML後の気質には、満たされていない医療ニーズが大きく満たされています。これらの結果に基づいて、我々はasciminibが患者になる可能性を持っていると信じています 重要な新しいオプション。規制当局とデータを共有し、グローバルにデータを送信することを期待しています。

アシミニブ化学構造(画像源:medchemexpress.cn)

近年、CMLの治療が進歩している。Ph+CML患者を治療する場合、臨床医はノバルティスのグリーベック(イマチニブ)およびタシニャ(ニロチニブ)を含むいくつかのTKIの中から選択することができます。薬物療法を受けているほとんどの患者は10年後も生きているが、依然として病気の進行の危険にさらされている。

初期治療に耐性のある患者は別のTKI(すなわち、逐次TKI療法)に切り替えることができるが、多くの承認された治療法はABL1キナーゼ上の同じATP結合部位を標的とする。これらの治療法の類似性は、キナーゼの1つの領域の突然変異が多くの薬物を効果を発揮しなくなることを意味する。つまり、逐次TKI治療は薬剤耐性の増加と不耐性と関連している可能性がある。

ASCEMBL研究では、233人の患者が無作為にアシミニブ(1日2回40mg、n=157)またはボスリフ(1日1回500mg、n=76)を受け取るように無作為に割り当てられた。データは、治療の第24週に、asciminibグループがボスリフ群(CCyR:40.8%対24.2%)よりも高い完全な細胞遺伝学的応答率を有し、より高い深分子応答率(DMR)を有することを示した:アシミニブ群の10.8%がMR4およびMR4.5を達成した患者の8.9%と5.3%であった。

アシミニブ群及びボスリフ群におけるグレード3有害事象(AE)の発生率はそれぞれ50.6%および60.5%であった。asciminibグループでは、有害事象による治療を中止した患者の割合は、ボスリフ群の21.1%と比較して5.8%であった。同様に、アシミニブ群における用量中断および/または用量調整を必要とする有害事象の頻度は、ボスリフ(37.8%対60.5%)よりも低かった。データカットオフの時点では、ボスリフ群と比較してasciminibグループの患者の割合が高い(61.8%対30.3%)が治療を受けていた。

グレード≥3(発生率>の最も一般的な有害事象アシミニブ群では血小板減少症(17.3%)であった好中球減少症(14.7%)、ボスリフ群はアラニンアミノトランスビナーゼ(ALT)(14.5%)、好中球減少症(11.8%)を上昇させた。と下痢 (10.5%).2人の患者(1.3%)アシミニブ群で(虚血性脳卒中と動脈塞栓症)死亡;ボスリフ群では、1つ(1.3%)患者(敗血症性ショックで)死亡した。最も一般的な有害事象(すべてのグレード;≥20%):血小板減少症(28.8%)好中球減少症 (21.8%)アシミニブグループでは、下痢(71.1%)と吐き気 (46.1%)ボスリフ群では、ALT(27.6%)、嘔吐(26.3%)、皮膚発疹(23.7%)、アスパラギン酸アミノトランスビナーゼの上昇(21.1%)、好中球減少症(21.1%)および血小板減少症 (18.4%)